Cell子刊：江海飛等開發(fā)出基于人巨細(xì)胞病毒的溶瘤病毒

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來源：生物世界

2024-12-19

癌癥病毒免疫治療，利用病毒感染腫瘤細(xì)胞，重塑免疫抑制的腫瘤環(huán)境，激活全身抗腫瘤免疫應(yīng)答。

癌癥病毒免疫治療，利用病毒感染腫瘤細(xì)胞，重塑免疫抑制的腫瘤環(huán)境，激活全身抗腫瘤免疫應(yīng)答。雖然基于單純皰疹病毒（HSV）的溶瘤病毒療法T-VEC在治療晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤方面已顯示出療效，但將溶瘤HSV擴(kuò)展到其他癌癥已被證明具有挑戰(zhàn)性。

與HSV主要靶向上皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞不同，人巨細(xì)胞病毒（HCMV）表現(xiàn)出廣泛的細(xì)胞趨向性，這包括感染髓系細(xì)胞（例如腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的趨向性。臨床前研究和臨床研究揭示了巨細(xì)胞病毒（CMV）的潛在抗腫瘤特性。在臨床中，骨髓移植后HCMV的再激活與髓系白血病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。還有案例顯示，1名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在從HCMV再激活感染引起的結(jié)腸炎恢復(fù)后，獲得了5年無進(jìn)展生存期。

盡管有潛力，但到目前為止，HCMV尚未被開發(fā)為具有減弱毒性以及改進(jìn)的腫瘤靶向特性的溶瘤病毒平臺(tái)。

2024年12月17日，梅奧醫(yī)學(xué)中心的 Stephen J. Russell、江海飛等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Oncolytic cytomegaloviruses expressing EGFR-retargeted fusogenic glycoprotein complex and drug-controllable interleukin 12 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種表達(dá)EGFR重靶向融合基因糖蛋白復(fù)合物和藥物可控IL-12的溶瘤人巨細(xì)胞病毒，并在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）模型中驗(yàn)證了其顯著的抗腫瘤效果。

Oncolytic cytomegaloviruses expressing EGFR-retargeted fusogenic glycoprotein complex and drug-controllable interleukin 12

人巨細(xì)胞病毒（HCMV）是β-皰疹病毒家族的一員，具有約235kb的雙鏈DNA基因組，編碼200多個(gè)開放閱讀框（ORF）。其廣泛的細(xì)胞趨向性是由病毒顆粒上的糖蛋白復(fù)合物調(diào)控，其中，gH/gL/gO三聚體復(fù)合物（TC）有助于病毒進(jìn)入所有易感細(xì)胞類型，而gH/gL/pUL128-131五聚體復(fù)合物（PC）在感染非成纖維細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

HCMV具有開發(fā)為溶瘤病毒平臺(tái)的潛力，通過有效靶向癌細(xì)胞和癌癥相關(guān)髓系細(xì)胞，在膠質(zhì)瘤和髓系惡性腫瘤的治療中顯示出前景。

然而，野生型HCMV的自然感染中通常導(dǎo)致潛伏狀態(tài)，不足以破壞腫瘤細(xì)胞或激發(fā)強(qiáng)大的免疫應(yīng)答。為了將HCMV改造為有效的溶瘤病毒平臺(tái)，需要進(jìn)行以下修改：

1、刪除HCMV的潛伏相關(guān)基因，尤其是UL/b'區(qū)域的基因；

2、結(jié)合腫瘤靶向機(jī)制，提高其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；

3、導(dǎo)入促炎轉(zhuǎn)基因。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)專注于將人巨細(xì)胞病毒（HCMV）重組為溶瘤病毒，并在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）模型中評估其有效性。

為了降低毒力，研究團(tuán)隊(duì)從HCMV基因組中刪除了UL1-UL20區(qū)域（約15kb）和UL/b'序列（約13kb）。為了增強(qiáng)HCMV對腫瘤的靶向性，研究團(tuán)隊(duì)為HCMV裝備了EGFR重靶向的融合蛋白復(fù)合物，其改造自去靶向的副黏病毒糖蛋白H/F，EGFR在包括GBM在內(nèi)的多種腫瘤中均有表達(dá)或擴(kuò)增。EGFR重靶向的HEGFR/F糖蛋白復(fù)合物顯著提高了HCMV介導(dǎo)的GBM細(xì)胞的溶瘤效果。此外，研究團(tuán)隊(duì)還在HCMV基因組中加入了一個(gè)Tet-off控制的IL-12基因表達(dá)盒，以促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。攜帶有HEGFR/F和Tet-off控制的IL-12的溶瘤HCMV在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中顯示出顯著的抗腫瘤療效。此外，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了溶瘤鼠巨細(xì)胞病毒（mCMV），并在免疫正常的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中評估了其誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力，顯著出增加CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4- CD8- T細(xì)胞的豐度和細(xì)胞毒性。

這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了人巨細(xì)胞病毒作為溶瘤病毒進(jìn)行了癌癥病毒免疫治療的潛力。

人巨細(xì)胞病毒