下一個(gè)國(guó)產(chǎn)小分子的超級(jí)大單

       12月13日，艾伯維宣布億2億美金現(xiàn)金對(duì)價(jià)收購(gòu)私人控股公司Nimble Therapeutics，此次收購(gòu)使艾伯維獲得Nimble公司的治療銀屑病的臨床前研究階段口服肽IL-23抑制劑，同時(shí)獲得Nimble的專有肽合成平臺(tái)和其他針對(duì)自免疾病的新型口服肽產(chǎn)品。

       據(jù)悉艾伯維這次收購(gòu)大部分權(quán)重是奔著“口服”IL-23抑制劑去的，艾伯維Skyrizi（利生奇珠單抗）同為IL-23靶點(diǎn)藥物，囊括的適應(yīng)癥包括：斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等，2023年該藥銷售額高達(dá)77.63億美元。如今其他MNC口服的IL-23抑制劑或者TYK2抑制劑可能讓艾伯維感受到了較大的威脅，如BMS的氘可來昔替尼、強(qiáng)生的JNJ-2113等。

       以斑塊狀銀屑病為例，全球一共獲批了22款靶向療法，但口服療法只有2款，如今新的口服療法正在憑借依從性優(yōu)勢(shì)和媲美甚至超越注射療法的療效優(yōu)勢(shì)強(qiáng)勢(shì)崛起。

       自免收入TOP10的MNC正在快馬加鞭的布局口服自免藥物，國(guó)內(nèi)頂尖的分子有望收獲海外的巨額BD，一大波機(jī)會(huì)正在到來。

       人人都想要一個(gè)自免口服藥物

       毫不夸張的說，幾乎每一家有自免管線的MNC都想擁有一款口服藥物，尤其體現(xiàn)在銀屑病、克羅恩病等領(lǐng)域。

       在2023年自免收入TOP10的MNC中，至少有8家管線體系內(nèi)有自免口服藥物在售或者在研，其中不少管線通過不菲的對(duì)價(jià)收購(gòu)而來。

（圖源：醫(yī)藥魔方）

       其中，銀屑病是自免領(lǐng)域研發(fā)產(chǎn)品（靶向白介素家族生物制劑、JAK家族小分子等）的代表性目標(biāo)適應(yīng)癥，往往這類產(chǎn)品首個(gè)或者核心適應(yīng)癥都有銀屑病。主要原因?yàn)榛颊邤?shù)眾（全球超過1.2億人受影響，國(guó)內(nèi)有超過750萬(wàn)患者），同時(shí)銀屑病進(jìn)展緩慢、病程長(zhǎng)，患者需要長(zhǎng)期用藥，催生出巨大的治療市場(chǎng)。

       從美國(guó)市場(chǎng)看，銀屑病治療領(lǐng)域誕生出眾多重磅炸彈，主流大單品銷售峰值均不低于20億美元，上限可觸及百億美元大關(guān)。

       在全球?yàn)閿?shù)不多的MNC中，艾伯維和強(qiáng)生無(wú)疑是表現(xiàn)出色的兩大巨頭，艾伯維擁有修美樂（TNFα）、利生奇珠單抗（IL-23）、烏帕替尼（JAK）3大產(chǎn)品，而強(qiáng)生則擁有英夫利西單抗（TNFα）、戈利木單抗（TNFα）、烏司奴單抗（IL-12/IL-23）和古塞奇尤單抗（IL-23）4大產(chǎn)品。不過在迭代的銀屑病口服藥競(jìng)爭(zhēng)層面，強(qiáng)生JNJ-2113遙遙領(lǐng)先并展現(xiàn)出Best in class潛力。

       口服銀屑病藥物自身也十分爭(zhēng)氣，早在2014年上市的PDE4抑制劑阿普米斯特片銷售峰值超過20億美元（安進(jìn)2019年8月134億美元收購(gòu)其全球權(quán)益）；BMS的TYK2抑制劑Sotyktu則是上市后迅速放量，BMS預(yù)測(cè)其銷售峰值有望達(dá)到40億美元；而在BD層面，武田更是以60億美元（其中40億美元首付款）收購(gòu)Nimbus的潛在BIC的TYK2抑制劑，創(chuàng)下了首付款最高的自免藥物BD交易之一。

       以上足以看出，銀屑病及自免疾病迭代藥物的布局，MNC是不吝嗇一擲千金來買到Me Better甚至Best in class產(chǎn)品的，例子不局限于自免管線已經(jīng)很強(qiáng)的前幾名MNC。

       以禮來為例，其2023年自免收入37.98億美元，公司在2023年6月以收購(gòu)24億美元收購(gòu)了DICE Therapeutics，該公司核心項(xiàng)目為IL-17小分子抑制劑（臨床二期），此后該管線成為禮來體內(nèi)未來重要的自免差異化產(chǎn)品之一。

       再以賽諾菲為例，盡管憑借著IL-4Rα單抗Dupilumab大賣在自免領(lǐng)域高歌猛進(jìn)，但其在銀屑病及部分自免疾病仍有短板，公司在研的TNFα抑制劑SAR441566被其視為“下一代口服藥物”。

       再以擁有烏帕替尼、托法替布兩款口服產(chǎn)品的輝瑞視角看，上述兩款藥物因副作用問題均被FDA標(biāo)記黑框警告，預(yù)計(jì)輝瑞也有動(dòng)力去開發(fā)或者購(gòu)入更好的下一代口服自免藥物管線。?

       基于上述盤點(diǎn)，2023年自免業(yè)務(wù)TOP10的MNC中只有羅氏、諾華沒有入局“下一代口服銀屑病/自免藥物”，我們可以期待一下未來這兩家會(huì)不會(huì)通過BD或者M(jìn)&A加入戰(zhàn)團(tuán)。

       其實(shí)和GLP-1減肥藥物開發(fā)思路類似，在療效普遍卷到一定程度，小分子口服藥物帶來的用藥依從性的確能讓患者做出更傾斜的消費(fèi)決策。但更重要的是，小分子較低的生產(chǎn)成本帶給MNC們的利潤(rùn)率是更高的，即便部分小分子產(chǎn)品達(dá)不到大幾十億美元或者百億美元，其利潤(rùn)有可能媲美過去暢銷的大分子藥物。

       可以篤定，下一代自免口服藥物在未來2-3年內(nèi)將持續(xù)井噴。

       海外的潛在Best in class，強(qiáng)生的口服肽JNJ-2113

       目前，海外在銀屑病口服藥物這塊潛在療效數(shù)據(jù)“Best in class”的是強(qiáng)生/Protagonist的JNJ-2113。JNJ-2113是一款口服IL-23受體拮抗劑，其在三期ICONIC-LEAD研究中展現(xiàn)出了相對(duì)其他競(jìng)品口服藥物更為出色的數(shù)據(jù)。

       ICONIC-LEAD研究是一項(xiàng)針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病患者（成人+12歲以上青少年）三期臨床（前24周每日一次口服JNJ-2113），第16周時(shí)，49.6%的患者達(dá)到PASI 90（皮損面積和嚴(yán)重程度較基線改善了90%），64.7%的患者達(dá)到達(dá)到IGA 0/1（病情得到顯著改善或幾乎完全清除），而這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)安慰劑組分別為8.3%和4.4%；第24周時(shí)，治療組的PASI 90和IGA 0/1分別為64.9%、74.1%。

       非頭對(duì)頭橫向?qū)Ρ纫焉鲜械陌策M(jìn)阿普米斯特片（Otezla）、BMS的Sotyktu，基于16周左右的誘導(dǎo)期數(shù)據(jù)來看，JNJ-2113的療效還是非常拔尖的。

       再審視JNJ-2113的FRONTIER 2研究（2b臨床研究），第52周時(shí)接受每日兩次JNJ-2113治療的患者有76.2%達(dá)到了PASI 75，40.5%的患者達(dá)到了PASI 100（FRONTIER1研究：78.6%的PASI 75、59.5%的PASI 90、40.5%的PASI100）。

       僅僅比其他在市的口服藥物強(qiáng)可不夠，JNJ-2113最強(qiáng)勁的對(duì)手是其他在市暢銷的生物制劑，在相似療效的背景下，口服藥物的依從性優(yōu)勢(shì)才能放到最大，要對(duì)比的對(duì)手顯然是Skyrizi（利生奇珠單抗）或者Taltz（依奇珠單抗），更不要說UCB的Bimzelx。

       以Skyrizi為例，其16周的PASI 75、PASI 90、PASI100和IGA 0/1患者比例分別為81%、73%、49%和79%，而52周PASI 90、PASI100患者比例分別為81%、60%（經(jīng)安慰劑矯正）。

       這么一非頭對(duì)頭對(duì)照下來看，JNJ-2113作為口服藥物的療效的確不及最強(qiáng)生物制劑之一的Skyrizi，但考慮到臨床中有一定比例生物制劑經(jīng)治患者，所以它的定位有可能是主要搶占在意便捷性的銀屑病患者。

       安全性方面，F(xiàn)RONTIER 2研究中沒有發(fā)生患者死亡事件，也未發(fā)生被認(rèn)為與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，不良反應(yīng)發(fā)生率為59%，主要不良事件為鼻咽炎、上呼吸道感染等，JNJ-2113總體安全性與其他口服藥物相似。

       不過，除了考究安全性問題之外，JNJ-2113也有一定“缺憾”，患者在服藥前至少2小時(shí)內(nèi)不能夠進(jìn)食，并且服藥后半個(gè)小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食飲水，如果患者每日需要服藥1-2次，依從性優(yōu)勢(shì)或許會(huì)大打折扣（上述是口服肽存在的常見問題）。

       即便如此，源于強(qiáng)勁的療效數(shù)據(jù)，強(qiáng)生對(duì)JNJ-2113這款藥物依舊非常有信心，號(hào)稱該藥物有50億美元的市場(chǎng)潛力。

       未來的Best in class，益方的D-2570

       那么，國(guó)產(chǎn)自免口服藥物中有沒有出類拔萃的分子？最有潛力的莫過于益方生物剛剛公布國(guó)內(nèi)中重度斑塊狀銀屑病二期臨床數(shù)據(jù)的TYK2抑制劑D-2570。

       D-2570最新公布的治療中重度銀屑病臨床二期顯示，161名患者分為中、低、高三個(gè)劑量組，12周后三個(gè)劑量組PASI 75應(yīng)答率為85.0%-90.0%（安慰劑組為12.5%），PASI 90應(yīng)答率為70.7%-77.5%（安慰劑組為5.0%），PASI 100應(yīng)答率為39.0%-50.0%（安慰劑組為2.5%），sPGA 0/1應(yīng)答率（皮損完全清除或基本清除）為80.5%-87.5%（安慰劑組為20.0%）。

       非頭對(duì)頭橫向?qū)Ρ瓤?，即便是通過安慰劑校正后，D-2570第12周PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1應(yīng)答率分別在72.5%-77.5%、65%-72.5%、36.5%-47.5%和60.5%-67.5%，不難看出D-2570在第12周的數(shù)據(jù)優(yōu)于JNJ-2113的第16周數(shù)據(jù)。

       安全性方面，D-2570觀察到的治療期間不良事件（TEAE）絕大多數(shù)為一級(jí)或二級(jí)，三級(jí)以上非常少，沒有四級(jí)事件和嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE），跟大多數(shù)自免口服藥物一致。

       另外，D-2570作為新一代TYK2抑制劑，其繼承了TYK2抑制劑的安全性，同時(shí)依據(jù)Sotyktu的服用方法，不存在口服肽藥物的需要飯前飯后禁食的禁忌事項(xiàng)，從而可以充分發(fā)揮口服藥物的依從性優(yōu)勢(shì)。

       這么一款國(guó)產(chǎn)“大藥胚子”，如何評(píng)判其價(jià)值，我不妨通過其他同賽道藥物來發(fā)散或者側(cè)面驗(yàn)證一下。

       案例一：2021年海思科將其下TYK2抑制劑ESK-001全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓給Foresite Capital設(shè)立項(xiàng)目公司，屆時(shí)該藥物為國(guó)產(chǎn)進(jìn)度最快的TYK2抑制劑之一（國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)入臨床、在澳洲進(jìn)行了部分一期臨床），獲得6000萬(wàn)美元首付款、潛在1.2億美元里程碑。

       如今，海思科除了收到6000萬(wàn)美元首付款之外，還收到了兩個(gè)里程碑付款，里程碑收益合計(jì)為6000萬(wàn)美元（3700萬(wàn)美元、2300萬(wàn)美元），也就是說總共收到1.2億美元。

       Foresite Capital運(yùn)作該項(xiàng)目公司后登陸納斯達(dá)克市場(chǎng)，現(xiàn)名為Alumis，核心管線仍為上述TYK2抑制劑，市值為4.76億美元（并非不受市場(chǎng)熱捧，而是ESK-001后展現(xiàn)數(shù)據(jù)差強(qiáng)人意，詳情可見上圖）。

       案例二：強(qiáng)生早在2017年與Protagonist就JNJ-2113開展合作，強(qiáng)生支付的交易對(duì)價(jià)為：5000萬(wàn)美元+10億美元里程碑+6-10%收入分成，據(jù)Protagonist介紹目前連同預(yù)付款收到3.375億美元。

       目前，Protagonist的市值為24.25億美元，該公司除了JNJ-2113這款核心產(chǎn)品外，還有一款治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的Rusfertide（已于武田達(dá)成合作，目前最快處于臨床三期），考慮到JNJ-2113這款產(chǎn)品的確定性以及Rusfertide尚未完成臨床三期，那么預(yù)估市場(chǎng)給JNJ-2113這款產(chǎn)品在Protagonist中估值占比至少在60%以上（對(duì)應(yīng)14.55億美元）。

       基于上述幾個(gè)案例，再回顧武田收購(gòu)Nimbus的TYK2抑制劑的BD，我們可以對(duì)益方生物的D-2570未來的BD有更多的想象，保守估計(jì)D-2570至少值得一個(gè)超20億美元的授權(quán)。

       結(jié)語(yǔ)：從剛剛發(fā)生的翰森制藥將口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535以“1.12億美元+19億美元+分成”對(duì)價(jià)授權(quán)給默沙東看，即便在減重又或者銀屑病這樣相對(duì)卷的領(lǐng)域，如果小分子藥物能夠做出足夠優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，那么其相對(duì)低的生產(chǎn)成本、口服依從性等優(yōu)勢(shì)依然是MNC們拋出大額買單的動(dòng)力。

       下一個(gè)國(guó)產(chǎn)小分子大單，正在路上。