宜明昂科：PD-L1/VEGF+CD47"三靶"聯(lián)用臨床研究申請 (IND)獲NMPA受理

       今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF雙特異性抗體IMM2510聯(lián)合替達(dá)派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期臨床研究申請 (IND) 獲得國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 受理。

       關(guān)于IMM2510

       IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技術(shù)平臺研發(fā)的一款雙抗藥物，通過靶向免疫調(diào)節(jié)靶點PD-L1，阻斷了PD-L1和PD-1的結(jié)合，解除了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，并通過Fc介導(dǎo)的ADCC/ADCP激活NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞從而發(fā)揮強(qiáng)大的腫瘤免疫治療作用；同時，通過阻斷VEGF/VEGFR信號通路，抑制腫瘤血管生成從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

       IMM2510已經(jīng)在多種實體瘤適應(yīng)癥中進(jìn)行開發(fā)，既包括單藥治療也有聯(lián)合不同的治療模式。

       臨床前研究中，在多種腫瘤模型中，IMM2510均取得顯著的治療效果，優(yōu)于對應(yīng)靶點的單藥或針對兩個靶點的聯(lián)合用藥，在安全性上具有明顯的優(yōu)勢。

       I期臨床試驗的初期結(jié)果顯示，在兩例肺鱗癌（既往接受PD-1抗體治療失敗后）還有一例既往化療失敗后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治療后，觀察到腫瘤部分緩解(PR)的療效。此外，IMM2510總體安全性和耐受性良好。

       關(guān)于替達(dá)派西普

       替達(dá)派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潛力。該藥物具有雙重作用機(jī)制，能夠同時阻斷來自腫瘤的“別吃我”信號，并通過IgG1激活患者免疫系統(tǒng)的“吃我”信號。臨床前體內(nèi)藥效試驗中，IMM01與靶向藥物或免疫治療藥物聯(lián)用，顯示其在血液腫瘤還有實體瘤中，具有強(qiáng)大的抑瘤活性。

       2024年6月，IMM01聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往PD-(L)1抗體治療失敗后的cHL患者的II期更新數(shù)據(jù)顯示：隨訪6.87個月，ORR達(dá)66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未達(dá)到。在安全性上，絕大多數(shù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）為1-2級的血液學(xué)的不良反應(yīng)；其中3-4級的白細(xì)胞降低、血小板降低、中性粒細(xì)胞降低和貧血分別為12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在經(jīng)過對癥治療后可完全恢復(fù)或者恢復(fù)至1級/基線水平；無溶血案例發(fā)生；無患者因TRAE導(dǎo)致永久停用研究藥物或死亡。

       2023 ASH上，公司更新了IMM01聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)治療初治的CMML1-2型患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治療≥4個月的患者，ORR 達(dá)到87.5%，CRR 37.3%; 治療超過≥6個月患者中, ORR達(dá)到83.3%, CRR 41.7%，療效隨著治療時間延長而進(jìn)一步提高。另外，IMM01聯(lián)合AZA 治療的安全性良好，不需要采用低劑量預(yù)激處理，對比AZA單藥治療數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療沒有增加毒性，沒有出現(xiàn)新的藥物安全信號。

       關(guān)于靶向PD-（L）1/VEGF雙抗

       VEGF 和PD-1 分別作為調(diào)節(jié)血管生成的調(diào)節(jié)因子和免疫檢查點，對腫瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

       2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗獲批上市，用于聯(lián)合化療治療經(jīng)EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的EGFR 突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，是目前唯一獲批的PD-（L）1/VEGF藥物。以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為例，免疫治療對于EGFR 突變NSCLC響應(yīng)并不好，多個PD-1抗體在此折戟；通過結(jié)合腫瘤免疫和抗血管增生機(jī)制，PD-1/VEGF 雙抗為EGFR 突變NSCLC 在TKI 后線治療帶來全新選擇。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF藥物約30余種。

       關(guān)于宜明昂科在CD47藥物的布局

       CD47是一個關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞檢查點，在多種腫瘤細(xì)胞表面都有表達(dá)，其通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，傳遞“別吃我”信號，從而使其逃逸巨噬細(xì)胞的攻擊；然而，在過去兩年時間里，全球范圍內(nèi)不少藥企都在CD47靶向藥物的研發(fā)上折戟，其中包括吉利德、艾伯維、羅氏等MNC在內(nèi)。

       從創(chuàng)立之初，宜明昂科就被認(rèn)為是“All in CD47”；據(jù)不完全統(tǒng)計，宜明昂科官網(wǎng)目前共披露了14款藥物，其中推進(jìn)最為靠前以靶向CD47單抗和雙抗為主。

宜明昂科的研發(fā)管線

       除IMM01外，公司重點開發(fā)的另一款CD47藥物IMM0306是全球首個進(jìn)入臨床階段的CD47×CD20雙特異性分子，對CD20的親和力高于CD47；相比起與CD47陽性的正常組織結(jié)合，該分子能優(yōu)先同時與惡性B細(xì)胞上的CD20和CD47結(jié)合，并進(jìn)一步減輕與CD47有關(guān)的毒性。目前，IMM0306正在開發(fā)用于治療復(fù)雜性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期臨床研究中，IMM0306單藥顯示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8個劑量組中均沒有觀察到DLT。從0.8mg/kg開始至2.0mg/kg等四個劑量組，已觀察到了5例CR，5例PR, 治療復(fù)發(fā)難治性FL 的ORR 達(dá)到41%。同時，所有患者均沒有出現(xiàn)明顯的細(xì)胞因子風(fēng)暴毒性。

       IMM2902是一款靶向CD47/HER2雙特異性分子，通過阻斷HER2及CD47/SIRPα的抑制信號以及促進(jìn)HER2降解，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，并通過提高先天免疫反應(yīng)進(jìn)一步毀滅腫瘤細(xì)胞。2022年7月， IMM2902獲得FDA授予針對乳腺癌的快速通道資格。臨床前研究表明，在多種乳腺腫瘤和胃腫瘤模型（包括HER2低表達(dá)和曲妥珠單抗耐藥腫瘤模型）中，IMM2902均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。公司正在中國和美國分別進(jìn)行I期臨床試驗，以評估IMM2902在晚期HER2陽性及HER2低表達(dá)實體瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌及膽管癌）的安全性及有效性。

       IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1雙特異性分子，通過靶向腫瘤細(xì)胞上的CD47和PD-L1及其獨特設(shè)計，可同時激活巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞，以實現(xiàn)強(qiáng)大的協(xié)同作用并觸發(fā)持久的腫瘤免疫反應(yīng)。目前，IMM2520處于I期臨床試驗劑量遞增階段，已出現(xiàn)1例既往治療復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潛在療效。臨床前毒性研究表明，IMM2520不與人體紅細(xì)胞結(jié)合。在多種動物模型的體內(nèi)試驗中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潛在療效和安全性。

       IMM47是一款具有全球首 創(chuàng)潛力的靶向CD24用于癌癥治療的人源化單克隆抗體，憑借對腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD24高特異性和高親和力結(jié)合能力，IMM47能夠阻斷從CD24/Siglec-10通路傳遞至巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和T細(xì)胞的免疫抑制信號。憑借基因工程技術(shù)改良的IgG1 Fc，IMM47通過強(qiáng)大的ADCP和ADCC有效激活巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞免疫反應(yīng)。臨床前動物體內(nèi)藥效研究中，IMM47能夠顯著提高腫瘤組織中M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量以及下調(diào)腫瘤細(xì)胞CD24表達(dá)，單藥或者和PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑等藥物聯(lián)用都顯示出了令人鼓舞的抑制腫瘤生長能力。

       IMM4701一款靶向CD47/CD24雙特異性分子，通過宜明昂科的單克隆抗體-受體重組蛋白平臺開發(fā)，與公司其他基于CD47的雙特異性分子具有類似的結(jié)構(gòu)。IMM4701具有穩(wěn)健的抗腫瘤活性，在多種實體瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人體等效劑量）時可實現(xiàn)122%的腫瘤生長抑制率(TGI)。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、財通證券、西南證券、每日經(jīng)濟(jì)新聞、智通財經(jīng)、財聯(lián)社