憑借替爾泊肽的大賣，禮來(lái)成為全球毫無(wú)爭(zhēng)議的“藥王”。對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企而言，如果誰(shuí)能與禮來(lái)達(dá)成合作，那么必定會(huì)受到投資者的追捧，來(lái)凱醫(yī)藥就是這樣一個(gè)“幸運(yùn)兒”。
11月20日，來(lái)凱醫(yī)藥發(fā)布公告，將與禮來(lái)簽訂意向臨床合作協(xié)議，共同推進(jìn)核心產(chǎn)品LAE102針對(duì)肥胖適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。其中，禮來(lái)將負(fù)責(zé)執(zhí)行一項(xiàng)I期研究并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，而來(lái)凱醫(yī)藥則繼續(xù)保有LAE102的全球權(quán)益。
雖然這項(xiàng)合作并沒(méi)有任何的款項(xiàng)交易，禮來(lái)僅承擔(dān)少量的研究成本，但消息公布后來(lái)凱醫(yī)藥股價(jià)還是受到了投資者的熱烈追捧，股價(jià)當(dāng)日大漲48%。
從表面看，來(lái)凱醫(yī)藥獲得了禮來(lái)的青睞，所以投資者才會(huì)有如此熱烈的反應(yīng)。但如果投資者站在禮來(lái)的位置思考問(wèn)題，就會(huì)發(fā)現(xiàn)這只不過(guò)是禮來(lái)的一次簡(jiǎn)單“試錯(cuò)”，甚至沒(méi)有耗費(fèi)任何BD費(fèi)用，幾乎相當(dāng)于一次“白嫖”。
禮來(lái)豪賭“增肌藥”
爆火的減肥需求，造就替爾泊肽很可能成為禮來(lái)未來(lái)十年的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)主線。擁有如此強(qiáng)力的大單品，禮來(lái)首要做的事情就是想辦法鞏固替爾泊肽的統(tǒng)治地位，建立起屬于它的產(chǎn)業(yè)護(hù)城河。
基于此，禮來(lái)將目光聚焦于能夠與替爾泊肽形成互補(bǔ)的產(chǎn)品線上，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體無(wú)疑就是替爾泊肽的黃金搭檔。
ActRII是一種在脂肪和肌肉細(xì)胞中都有表達(dá)的激活素受體，其傳導(dǎo)信號(hào)的活化，會(huì)引起肌肉細(xì)胞萎縮和脂肪組織中脂肪的累積。如果能夠?qū)⑦@一信號(hào)通路阻斷，那么就極有可能在減少脂肪積累的同時(shí)，增加機(jī)體的肌肉量。
圖：ActRII增肌減脂原理，來(lái)源：太平洋證券
一直以來(lái)，GLP-1藥物雖然減肥療效出眾，但也存在肌肉流失的缺點(diǎn)，若將ActRII藥物與GLP-1藥物聯(lián)用，極有可能大幅提升GLP-1藥物的減肥效果。如果禮來(lái)真的探索出“GLP-1+ActRII”的新思路，那么無(wú)疑將會(huì)大幅提升替爾泊肽在減肥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力，因此禮來(lái)決定重金入局。
2023年7月，禮來(lái)以19.25億美元收購(gòu)Versanis公司，獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。要知道，在兩年Bimagrumab還是諾華旗下的藥物，但由于在其他適應(yīng)癥的臨床中接連失敗，最終諾華僅以7000萬(wàn)美元的價(jià)格將其出售給了剛成立不久的Aditum公司，禮來(lái)19.25億美元的出價(jià)幾乎是當(dāng)年諾華售價(jià)的27.5倍。
如此高的溢價(jià)充分表明了禮來(lái)的決心，今年10月禮來(lái)正式啟動(dòng)了Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗(yàn)，就是希望能夠?qū)⑻鏍柌措乃茉斐蓤?jiān)不可摧的“減肥藥”堡壘。
一次精準(zhǔn)“試錯(cuò)”
既然禮來(lái)已經(jīng)重金收購(gòu)了ActRII藥物，那么為何還要與來(lái)凱醫(yī)藥開(kāi)展合作呢？這其實(shí)就是一次極低成本的“試錯(cuò)”。
之所以禮來(lái)會(huì)收購(gòu)Bimagrumab，其核心原因在于其單藥減重的IIa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較好：第48周數(shù)據(jù)顯示，可使受試者脂肪質(zhì)量減少20.5%，腰圍減少9.0厘米，去脂體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重反彈。
圖：Bimagrumab對(duì)總體脂的影響，來(lái)源：公司公告
但在優(yōu)秀的減重療效背后，Bimagrumab卻依然存在諸如肌肉痙攣、腹瀉等副作用，甚至有5例患者（約14%）在IIa期臨床試驗(yàn)中因不良事件而導(dǎo)致研究終止。盡管這并沒(méi)有影響藥物的療效，但若將藥物適用范圍過(guò)大，這樣的副作用概率肯定是難以接受的，因此禮來(lái)必須想辦法找到誘因。
從原理上看，Bimagrumab是一款A(yù)ctRIIA/ActRIIB雙靶點(diǎn)抑制劑，雙靶點(diǎn)往往就意味著會(huì)產(chǎn)生廣譜抑制，極有可能造成副作用的誘因就存在于此。所以禮來(lái)決定在推進(jìn)臨床的同時(shí)，做一次對(duì)照試驗(yàn)。
由于來(lái)凱醫(yī)藥的創(chuàng)始人呂向陽(yáng)博士恰是Bimagrumab的共同發(fā)明人，而LAE102又是一款A(yù)ctRIIA單抗。禮來(lái)可以通過(guò)獲得的LAE102試驗(yàn)結(jié)果，與Bimagrumab進(jìn)行直接對(duì)比，進(jìn)一步鎖定導(dǎo)致副作用的原因，并嘗試加以改進(jìn)。
結(jié)合禮來(lái)激進(jìn)的BD風(fēng)格，其對(duì)于LAE102更多是試水性質(zhì)，并沒(méi)有特別多的期待，否則也不會(huì)不出首付款了。當(dāng)然，如果后續(xù)Bimagrumab效果較差，而LAE102效果出眾，那么亦不排除LAE102“轉(zhuǎn)正”的可能，但這些全都要靠最終的數(shù)據(jù)說(shuō)話。
關(guān)于禮來(lái)與來(lái)凱醫(yī)藥的合作，更像是一種資源互換：禮來(lái)低成本完成了試錯(cuò)，來(lái)凱醫(yī)藥獲得了禮來(lái)的背書。
禮來(lái)?yè)纹鸬馁惖?/strong>
ActRII完全是靠禮來(lái)一家撐起來(lái)的靶點(diǎn)。
在禮來(lái)重注之前，Bimagrumab實(shí)則已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)多次臨床失利。2014年，依托于ActRII機(jī)制優(yōu)秀的增肌效果，諾華決定將Bimagrumab推進(jìn)臨床，用于治療包涵體肌炎。雖然初期臨床數(shù)據(jù)不俗，但錯(cuò)過(guò)了IIb期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，最終只能以失敗收?qǐng)?。除包涵體肌炎適應(yīng)癥外，Bimagrumab還曾在慢性阻塞性肺病、癌性惡病質(zhì)等適應(yīng)癥進(jìn)行過(guò)嘗試，均沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
多次失敗后，諾華最終將減脂增肌作為Bimagrumab的最后一搏。2019年，諾華正式推進(jìn)Bimagrumab關(guān)于減重的II期臨床試驗(yàn)，并且取得了不俗的效果。與安慰劑組相比，Bimagrumab組患者全身脂肪質(zhì)量顯著減少20.5%，去脂體重增加3.6%。正是基于II期臨床數(shù)據(jù)的成功，諾華才成功將Bimagrumab以7000萬(wàn)美元的低價(jià)轉(zhuǎn)手給了Aditum公司。
對(duì)于ActRII靶點(diǎn)，禮來(lái)是具有明顯傾向性的。Bimagrumab是禮來(lái)重注近20億美金買來(lái)的藥物，而LAE102則是一次低成本的合作，孰重孰輕相信大部分投資者都能很清晰地看出。
如果沒(méi)有禮來(lái)的入局，那么ActRII靶點(diǎn)很可能并不會(huì)有太多的市場(chǎng)關(guān)注度，即使禮來(lái)豪擲近20億美金去重注這個(gè)靶點(diǎn)，也很難吸引更多的巨頭去跟進(jìn)ActRII減重策略。換句話說(shuō)，在ActRII靶點(diǎn)這個(gè)被禮來(lái)?yè)纹鸬氖袌?chǎng)中，想要找到其他的大買家并不容易。
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