飲食模式竟然可能影響CAR-T療效？

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作者：MayerRC 來(lái)源：生物制藥小編

2024-12-16

近日（12月8日），根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，改變飲食模式可能對(duì)CAR-T的療效造成影響，在這一基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其中一種飲食模式的代謝物是其中的關(guān)鍵。

改變飲食模式可以減肥，這種說(shuō)法基本上被很多人認(rèn)可，但是你有聽(tīng)過(guò)，改變飲食模式或許可以影響CAR-T療效的嗎？

飲食模式影響CAR-T療效

不同飲食模式對(duì)CAR-T的影響

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型，測(cè)試了幾種不同飲食對(duì)CAR T細(xì)胞抗腫瘤能力的影響。這些飲食包括生酮飲食、高纖維飲食、高脂肪飲食、高蛋白飲食、高膽固醇飲食以及宏量和微量營(yíng)養(yǎng)素含量匹配的對(duì)照飲食。

經(jīng)過(guò)腫瘤移植后，研究人員為小鼠注入鼠抗CD19 CAR T細(xì)胞(CART19)他們發(fā)現(xiàn)，與其他所有飲食相比，接受生酮飲食的小鼠在腫瘤控制和生存期方面均有改善。

這一差異明顯體現(xiàn)在代謝產(chǎn)物上，與其他組相比，生酮飲食喂養(yǎng)的小鼠在酮病期間產(chǎn)生的主要代謝物β-羥基丁酸(BHB)的水平明顯較高。

BHB是人體內(nèi)在肝臟中產(chǎn)生的一種酮體物質(zhì)，它可以作為“代謝燃料”，被大腦和心臟等代謝組織氧化以產(chǎn)生ATP供能。特別是在碳水化合物供應(yīng)不足的情況下，如饑餓、隔夜禁食、辟谷、劇烈運(yùn)動(dòng)或特定飲食結(jié)構(gòu)等情景下，人體會(huì)動(dòng)員肝臟分解脂肪產(chǎn)生BHB，以提供額外的能量。近年來(lái)圍繞BHB的研究主要以減肥為主題展開(kāi)，但在這里，效應(yīng)T細(xì)胞和BHB扯上了關(guān)系。

由于效應(yīng)T細(xì)胞可以利用BHB為三羧酸循環(huán)提供能量，研究人員就假設(shè)對(duì)于活躍的CAR T細(xì)胞，BHB作為能量來(lái)源可以比葡萄糖更有效，因此也能產(chǎn)生更明顯的治療效果。

BHB通過(guò)代謝調(diào)節(jié)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能

在這一假設(shè)基礎(chǔ)上，研究人員在免疫缺陷型小鼠中測(cè)試了BHB+CAR-T療法相比于單純接受CAR-T療法的療效。結(jié)果顯示，同時(shí)接受口服BHB和CART19的小鼠表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤控制效果CR：1/7 vs 6/7。接受BHB+CART19治療的小鼠還表現(xiàn)出更高的外周CAR T細(xì)胞擴(kuò)增水平，血清效應(yīng)細(xì)胞因子水平也在這一過(guò)程中升高。

機(jī)制上的研究佐證了早先研究人員的猜想，通過(guò)碳同位素標(biāo)記，研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞會(huì)優(yōu)先利用β-羥基丁酸（BHB）而非標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖作為能量來(lái)源，并將BHB中的碳整合到三羧酸循環(huán)中。

為了確定BHB是否調(diào)節(jié)CAR T細(xì)胞中的表觀遺傳可及性，研究者進(jìn)行了轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測(cè)序（ATAC-seq）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BHB處理暴露了CAR T細(xì)胞中的關(guān)鍵效應(yīng)和記憶基因（如FOXO1、TCF7、GZMB）。這很可能反映了來(lái)自BHB的乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）進(jìn)入CAR-T細(xì)胞核并乙?；M蛋白的增加。這表明BHB可能通過(guò)影響CAR T細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)來(lái)調(diào)控其基因表達(dá)和功能。

如果在CAR-T中敲除參與BHB代謝為Acetyl-CoA的關(guān)鍵酶BDH1，則會(huì)降低BHB的功效。這進(jìn)一步證實(shí)了BHB通過(guò)代謝調(diào)節(jié)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能的假設(shè)。

結(jié)果

目前BHB+CAR-T的組合臨床I期臨床正在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院·艾布拉姆森癌癥中心展開(kāi)，未來(lái)如果臨床轉(zhuǎn)化成功，或許可以對(duì)CAR-T的臨床實(shí)踐和治療過(guò)程中的食品建議給出更為有效的配套方案。

參考來(lái)源：

Shan Liu et al. 4 Ketogenic Diet Enhances CAR T Cell Antitumor Function Via β-Hydroxybutyrate. ash.confex.com/ash/2024/webpro … ram/Paper208913.html

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