作為人體內(nèi)抵抗微生物感染或內(nèi)源性細(xì)胞損傷的第一道防線，先天免疫系統(tǒng)利用NLRs（NOD樣受體）探測引發(fā)微生物感染和機(jī)體損傷的分子，進(jìn)而確保正常的免疫應(yīng)答功能。在NLRs家族中，NLRP3是科學(xué)界研究最為深入的成員，其過度激活會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的過度產(chǎn)生，從而驅(qū)動多種炎癥性疾病的病理過程。
近日，由生成式AI驅(qū)動的臨床階段生物科技公司英矽智能宣布提名ISM8969，一款口服給藥的NLRP3抑制劑作為臨床前候選化合物（PCC）。該候選化合物由英矽智能自有Pharma.AI平臺輔助開發(fā)，具有可穿透血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）性質(zhì)，潛在用于痛風(fēng)、哮喘、克羅恩病、阿爾茨海默病、癲癇等多種炎癥相關(guān)疾病治療。
NLRP3（NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3）可以形成稱為“炎癥小體”的多分子復(fù)合物，經(jīng)激活后會觸發(fā)先天性免疫級聯(lián)反應(yīng)。因此，NLRP3在微生物感染和機(jī)體損傷識別過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，抑制NLRP3可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而防止組織損傷、抑制IL-1β和IL-18的釋放、減低細(xì)胞炎性壞死（細(xì)胞焦亡）。然而，目前仍未有特異性靶向NLRP3的藥物獲批上市，該領(lǐng)域仍需深入探索研究。
英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，“患者需求一直是驅(qū)動英矽智能管線開發(fā)決策的重要因素?？紤]到全球范圍內(nèi)龐大的患者群體規(guī)模，研發(fā)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)關(guān)注到了包括炎癥相關(guān)疾病在內(nèi)的慢性病。此次臨床前候選化合物提名意味著英矽智能在炎癥疾病干預(yù)領(lǐng)域又邁出了一步，我們期待在AI驅(qū)動平臺現(xiàn)有成就的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)揮人工智能優(yōu)勢，為患者獲益持續(xù)努力。”
在臨床前評估研究中，ISM8969表現(xiàn)出整體均衡的成藥性特征，具有令人鼓舞的體外活性和安全性、良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征，并在包括急性炎癥疾病和慢性疾病模型的多個小鼠疾病模型中展現(xiàn)出針對炎癥的藥效。
與某些進(jìn)入臨床階段的外周限制性NLRP3抑制劑不同，ISM8969具有理想的血腦屏障穿透性，能夠穿過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和人體血液循環(huán)之間的天然屏障，提供了對抗神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的可能性。目前，英矽智能研發(fā)團(tuán)隊(duì)正在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中針對ISM8969應(yīng)用進(jìn)行評估。
英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，“慢性炎癥與衰老和許多其他嚴(yán)重健康問題密切相關(guān)，針對性的干預(yù)因此變得格外關(guān)鍵。令人興奮的是，AI正在加速研發(fā)過程，為高質(zhì)量藥物的誕生提供更多機(jī)會。在英矽智能，ISM8969的適應(yīng)癥拓展研究正在進(jìn)行中，我們希望看到更多AI驅(qū)動的概念驗(yàn)證案例。”
2016年，英矽智能全球首次在同行評審期刊上闡述了使用生成式人工智能設(shè)計新型分子的概念，為涵蓋生成生物學(xué)、化學(xué)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的商業(yè)化Pharma.AI 平臺奠定了基礎(chǔ)。自2021年以來，英矽智能在自有人工智能平臺Pharma.AI的支持下，建立了超過30條豐富的自研管線組合，并從中提名了21款臨床前候選項(xiàng)目，其中10款化合物獲得臨床試驗(yàn)許可。
2024年初，英矽智能在Nature Biotechnology發(fā)布論文，介紹了領(lǐng)先自研AI藥物ISM001-055從人工智能算法到II期臨床試驗(yàn)的整個研發(fā)歷程。該候選藥物具有人工智能發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)和人工智能設(shè)計的結(jié)構(gòu)，針對其進(jìn)行評估的一項(xiàng)IIa期臨床試驗(yàn)（NCT05938920）于近期發(fā)布積極初步結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，ISM001-055在用藥12周后顯示出全劑量組中的良好安全性和用力肺活量（FVC）的劑量依賴性藥效趨勢。
關(guān)于英矽智能
英矽智能是一家由生成式人工智能驅(qū)動的臨床階段生物醫(yī)藥科技公司，通過下一代人工智能系統(tǒng)連接生物學(xué)、化學(xué)和臨床試驗(yàn)分析，利用深度生成模型、強(qiáng)化學(xué)習(xí)、轉(zhuǎn)換模型等現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建強(qiáng)大且高效的人工智能藥物研發(fā)平臺，識別全新靶點(diǎn)并生成具有特定屬性分子結(jié)構(gòu)的候選藥物。英矽智能聚焦癌癥、纖維化、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、衰老相關(guān)疾病等未被滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域，推進(jìn)并加速創(chuàng)新藥物研發(fā)。
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