Cancer Cell：曹雪濤團(tuán)隊(duì)利用CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)克服乳腺癌免疫治療耐藥新靶點(diǎn)

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-13

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法顯著改善了惡性腫瘤患者的預(yù)后。然而，大多數(shù)癌癥患者卻幾乎不能從ICB治療中獲益。破譯ICB耐藥機(jī)制，特別是腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因子介導(dǎo)的免疫逃逸，將有助于提高ICB療效。

ICB治療耐藥是由多種因素導(dǎo)致的，包括特定腫瘤基因突變、腫瘤抗原下調(diào)、免疫抑制分子以及腫瘤微環(huán)境（TME）等。許多研究人員致力于探索腫瘤免疫逃逸機(jī)制，克服對(duì)現(xiàn)有免疫療法的耐藥，以及開發(fā)新的腫瘤免疫療法。

三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。此外，TNBC是一種異質(zhì)性疾病，對(duì)免疫治療通常無反應(yīng)。TNBC對(duì)免疫治療耐藥的機(jī)制復(fù)雜，包括抗原呈遞受損導(dǎo)致的低免疫原性和免疫抑制分子升高（例如PD-L1）。

靶向腫瘤內(nèi)在因子增強(qiáng)腫瘤免疫原性，重編程腫瘤微環(huán)境（TME），尤其是CD8+T細(xì)胞，使“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，是克服TNBC免疫治療耐藥的理想策略。但關(guān)于提高TNBC腫瘤細(xì)胞免疫原性的研究仍然有限，為了協(xié)同免疫治療，有必要揭示增加腫瘤免疫原性的新的腫瘤內(nèi)在因素。

2024年12月12日，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1 的研究論文。

該研究通過在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)CD28可直接與Cd274 mRNA結(jié)合，招募剪接因子SNRPB2以增強(qiáng)Cd274 mRNA穩(wěn)定性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，靶向抑制瘤細(xì)胞內(nèi)CD28能夠克服對(duì)PD-1抗體治療的耐藥性。

這些結(jié)果表明，抑制腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)CD28，能夠通過靶向PD-L1增強(qiáng)抗腫瘤免疫并克服抗PD-1耐藥，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。

Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1

體內(nèi)全基因組CRISPR篩選已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種癌癥中調(diào)節(jié)耐藥性或免疫治療敏感性的靶點(diǎn)。例如，體內(nèi)基因篩選揭示了黑色素瘤細(xì)胞中的Ptpn2基因缺失可通過增強(qiáng)抗原呈遞使腫瘤對(duì)PD-1抑制劑敏感。因此，體內(nèi)全基因組CRISPR篩選可以識(shí)別新靶點(diǎn)，以提高免疫治療效率。

T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào)：T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）上負(fù)載多肽的MHC分子，以及共刺激信號(hào)。

CD28是一種經(jīng)典的共刺激分子，組成性表達(dá)于小鼠T細(xì)胞、約80%的人CD4+T細(xì)胞和50%的人CD8+T細(xì)胞表面。CD28的常規(guī)功能是啟動(dòng)與B7配體結(jié)合后T細(xì)胞內(nèi)的共刺激信號(hào)級(jí)聯(lián)。CD28通常被認(rèn)為維持T細(xì)胞的存活、增殖和向特定T細(xì)胞亞群分化。值得注意的是，CD28還通過翻譯后修飾和表觀遺傳改變調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化和功能。

然而，CD28在非T細(xì)胞免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞甚至腫瘤細(xì)胞中的潛在作用尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行了體內(nèi)全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)的CD28通過招募SNRPB2來促進(jìn)Cd274 mRNA的穩(wěn)定性，從而上調(diào)PD-L1的表達(dá)。敲低腫瘤細(xì)胞中Cd28可激活抗腫瘤CD8+T細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并克服抗PD-1耐藥。

具體來說，該研究在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行了體內(nèi)全基因組CRISPR功能缺失篩選，發(fā)現(xiàn)了Cd28在腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)免疫逃逸的非經(jīng)典功能。在腫瘤細(xì)胞中敲除Cd28增加了I型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）和活化的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，在體內(nèi)，藥理學(xué)誘導(dǎo)的Cd28敲低抑制了預(yù)先建立的腫瘤生長(zhǎng)，克服了抗PD-1的耐藥性。此外，TNBC組織中CD28高表達(dá)與PD-L1表達(dá)升高、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少及不良預(yù)后相關(guān)。

從機(jī)制上來說，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的CD28可以直接與Cd274 mRNA結(jié)合，招募剪接因子SNRPB2進(jìn)入細(xì)胞核以穩(wěn)定Cd274 mRNA，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)并實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。

CD28