今日，創(chuàng)勝集團(tuán)于2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，發(fā)表了基于人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）MDA-MB-468（ADC-1）和MCF-7（ADC-2）的最新臨床前研究結(jié)果。
關(guān)于ADC-1和ADC-2
創(chuàng)勝集團(tuán)基于研發(fā)的48D6，一種專有的新型人源化抗LIV-1單抗，開發(fā)了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的特定位點偶聯(lián)，兩款基于拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物的藥物-抗體比（DAR）均為4，但采用了兩種不同的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑載荷。作為對照，公司還合成了一種具有相同特定位點偶聯(lián)和藥物-抗體比的，基于MMAE的抗體偶聯(lián)藥物（ADC-3）。
在體外，ADC-1和 ADC-2對人類LIV-1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)了與SGN-LIV1A類似物（DAR4）或ADC-3相似且特異的細(xì)胞毒活性；在體內(nèi)，ADC-1和 ADC-2展現(xiàn)出遠(yuǎn)高于SGN-LIV1A類似物的最大腫瘤細(xì)胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀者效應(yīng)。
體內(nèi)藥理研究結(jié)果表明，在人類LIV-1轉(zhuǎn)染的MDA-MB-468（一種TNBC腫瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出劑量依賴且相較于SGN-LIV1A類似物更強的抗腫瘤活性。
具體來看，
• 第30天時，在3 mg/kg劑量下，腫瘤生長抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 類似物 57.0%、ADC-3 68.5%；總體緩解率（ORR），即腫瘤體積相較于基線減少50%，SGN-LIV1A類似物或ADC-3的ORR為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。
• 在6 mg/kg劑量下，第42天時，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率（CR）分別為90%和100%。
• 3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒有顯著影響小鼠體重。
關(guān)于靶向LIV-1 ADC
LIV-1，又稱SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族。該家族包含14個成員，可分為4個亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。
LIV-1主要功能是將鋅離子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，且是酶、轉(zhuǎn)錄因子和信號分子發(fā)揮作用機制中的關(guān)鍵蛋白。LIV-1在組織的表達(dá)具有異質(zhì)性，主要表達(dá)在激素控制組織中，且表達(dá)對雌激素水平敏感。近年來，研究發(fā)現(xiàn)LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，但在正常組織有限表達(dá)。
在分子機制上，LIV-1在腫瘤發(fā)生過程有待進(jìn)一步闡明。由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路的主要標(biāo)志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進(jìn)鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細(xì)胞黏附有關(guān)的基因表達(dá)，在上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過程中起重要作用。因此，LIV-1可通過影響Snail表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化過程。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的LIV-1藥物約十余種，其中針對ADC的研究有8種。
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開發(fā)的一款A(yù)DC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE偶聯(lián)而出，DAR值為4。2020年9月，Seagen與默沙東就包括SGN-LIV1A在內(nèi)的兩款A(yù)DC達(dá)成最高42億美元的合作；然而，默沙東在發(fā)布2023H1財報時，宣布降低開發(fā)ladiratuzumab vedotin的優(yōu)先級。
BRY812是博銳生物采用CysLink不可逆化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)平臺開發(fā)的靶向LIV-1 ADC，通過高度穩(wěn)定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。2023年7月，BRY812在國內(nèi)獲批臨床；臨床前研究顯示，相比于其他同類藥物，BRY812具有更穩(wěn)定的循環(huán)穩(wěn)定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時增強ADC循環(huán)穩(wěn)定性，顯著減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優(yōu)的治療窗。
關(guān)于三陰性乳腺癌
三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體ER、孕激素受體PR和人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌，約占全部乳腺癌的15-20%。與其他乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌是一類異質(zhì)性很強的疾病，常見于年輕女性，具有分化差、侵襲性強、更早且更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點，其治療的主要目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展，延長生存時間，改善患者生活質(zhì)量。
對于TNBC（激素受體陽性HER2低表達(dá)乳腺癌患者可參照三陰性乳腺癌治療）推薦化療或化療聯(lián)合免疫治療，一線治療失敗后，應(yīng)首選ADC治療。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前主流開發(fā)TNBC適應(yīng)癥的ADC代表藥物及靶點統(tǒng)計如下：
關(guān)于創(chuàng)勝集團(tuán)
創(chuàng)勝集團(tuán)是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。其開發(fā)管線已有十四個治療用抗體新藥分子，涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領(lǐng)域。
公司專有的 IMTB 技術(shù)平臺能促進(jìn)一種難以在嚙齒類動物中生成的非保守及保守蛋白質(zhì)抗體，且能幫助找到傳統(tǒng)平臺難以發(fā)現(xiàn)的隱藏表位。這使公司能夠獲得具有經(jīng)擴(kuò)展的表位多樣性、差異化的生物特性及強大的 CMC 特性的先導(dǎo)候選抗體，從而甄選出具有增強的成藥性及知識產(chǎn)權(quán)地位的候選分子。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、CPHI制藥在線
3、平安證券
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肖女士
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