清華大學(xué)俞立團隊揭示遷移體介導(dǎo)的細胞因子包裝釋放和靶向遞送新機制

熱門推薦：遷移體 , 細胞因子 , 靶向遞送 ,

作者：王聰來源：生物世界

2024-12-11

2014年10月，清華大學(xué)俞立團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞器——遷移體（Migrasome）。

2014年10月，清華大學(xué)俞立團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞器——遷移體（Migrasome）。此后，俞立團隊陸續(xù)發(fā)表了多篇論文，闡述了遷移體的產(chǎn)生機制，并進一步揭示了遷移體的功能，包括信號分泌、物質(zhì)傳輸、清除損傷細胞器。

2024年12月9日，俞立團隊在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Packaged release and targeted delivery of cytokines by migrasomes in circulation 的研究論文【2】。

該研究揭示了循環(huán)系統(tǒng)中遷移體對細胞因子的包裝釋放和靶向遞送，從而提出了細胞因子釋放和遞送的新機制，為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)提供了新見解。

Packaged release and targeted delivery of cytokines by migrasomes in circulation

細胞因子作為免疫細胞的關(guān)鍵效應(yīng)因子，在機體對感染、炎癥和創(chuàng)傷的反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。細胞因子一旦分泌，就會通過擴散形成梯度，導(dǎo)致遠離源細胞的濃度減少。通過擴散形成梯度在相對靜態(tài)的環(huán)境中很有效。然而，在像血流這樣的動態(tài)流動系統(tǒng)中，僅通過擴散來建立具有確定空間位置的局部梯度是具有挑戰(zhàn)性的。

目前已發(fā)現(xiàn)了多種建立局部梯度的方法，包括靶向釋放、與細胞外基質(zhì)結(jié)合、可變受體表達、細胞運輸以及定制降解途徑等。通常認(rèn)為，細胞因子的局部效應(yīng)是由這些多種機制相互作用產(chǎn)生的。

俞立團隊此前發(fā)現(xiàn)，細胞在遷移過程中會在后面留下一些彈性纖維——收縮絲，在收縮絲的頂端或交叉處會生長出一些囊泡，直徑約為2μm，將其命名為遷移體（Migrasome）。

小鼠成纖維細胞（L929細胞）中的遷移體，比例尺為20微米

后續(xù)研究顯示，遷移體在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，例如，2021年5月，俞立團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文【3】，發(fā)現(xiàn)在細胞外的遷移體中存在線粒體，并進一步揭示了其功能——輕度線粒體應(yīng)激后，受損的線粒體會被轉(zhuǎn)運到遷移體中，再被遷移體運送到細胞外。這一過程被命名為線粒體胞吐（Mitocytosis），是細胞對線粒體的一種質(zhì)量控制過程，把受損的線粒體清理出去。

2024年6月，俞立團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【4】，發(fā)現(xiàn)分泌蛋白（包括信號蛋白M-CSF、CCL2），被主動轉(zhuǎn)運到遷移體中，類似于神經(jīng)系統(tǒng)中的靶向神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)分泌蛋白通過組成性分泌途徑和調(diào)節(jié)性分泌途徑被分泌載體運輸?shù)竭w移體中。在細胞遷移過程中，在肌動蛋白依賴性馬達蛋白Myosin-5a的驅(qū)動下，這些分泌載體的很大一部分被重定向到細胞后方并主動轉(zhuǎn)運到遷移體中。一旦到達遷移體，這些分泌載體通過SNARE介導(dǎo)的機制與遷移體膜融合，從而實現(xiàn)局部的胞吐作用。如果融合沒有迅速發(fā)生，分泌載體及其攜帶的貨物仍然留在遷移體內(nèi)；當(dāng)細胞遷移和收縮絲被破壞時，這些分泌蛋白就會從遷移體中釋放出來。

遷移細胞從靜止分泌模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦咝У倪w移體介導(dǎo)的分泌模式

在這項最新研究中，研究團隊進一步探索了遷移體在循環(huán)系統(tǒng)中細胞因子的靶向遞送和釋放中的作用。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）刺激下，單核細胞釋放富含炎癥細胞因子（例如TNF-α和IL-6）的遷移體。細胞遷移誘導(dǎo)分泌載體向細胞后方極化，在那里細胞因子被包裝到遷移體中，促進它們立即胞吐或隨后從分離的遷移體釋放。對總分泌（包括可溶性細胞因子和遷移體包裝的細胞因子）的分析表明，遷移體是遷移細胞分泌細胞因子的主要途徑。

在LPS處理后，研究團隊觀察到單核細胞釋放富含細胞因子的遷移體到血流中，這表明遷移體包裝的細胞因子是循環(huán)系統(tǒng)中之前未被識別的細胞因子來源。該研究還證明了這些攜帶了細胞因子的遷移體特異性地靶向和聚集在局部炎癥部位，直接在這些部位產(chǎn)生細胞因子的集中來源。

單核細胞來源的遷移體將信號配體包裝釋放和靶向遞送到炎癥部位