吉利德迷航在抗腫瘤紅海中

       為什么世界上有的國(guó)家長(zhǎng)期陷入不發(fā)達(dá)狀態(tài)，總是走不出經(jīng)濟(jì)落后、制度低效的怪圈？

       對(duì)于這個(gè)困擾了無數(shù)學(xué)者的世界性問題，美國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家道格拉斯·諾斯用“路徑依賴”理論很好地找出了答案，并因此獲得了1993年獲得諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)。

       所謂“路徑依賴”，指的是事物一旦進(jìn)入某一路徑，就可能對(duì)這種路徑產(chǎn)生依賴。因?yàn)榻?jīng)濟(jì)生活與物理世界一樣，存在著報(bào)酬遞增和自我強(qiáng)化的機(jī)制。這種機(jī)制使人們一旦選擇走上某一路徑，就會(huì)在以后的發(fā)展中得到不斷地自我強(qiáng)化。

       “路徑依賴”理論被總結(jié)出來后，很快就被應(yīng)用于各個(gè)方面，尤其是很多成功企業(yè)都曾因“路徑依賴”而遭遇重創(chuàng)。在醫(yī)藥行業(yè)中，吉利德就被認(rèn)為是深陷“路徑依賴”無法自拔的代表。

       回溯吉利德發(fā)展歷程，主要可以分為四大階段：序幕（1987年—2000年）、前章（2001年—2013年）、后章（2014年—2018年）、落幕（2019年至今）。每一個(gè)階段的轉(zhuǎn)換都伴隨著大額并購的推進(jìn)，以及核心戰(zhàn)略的轉(zhuǎn)移。

圖：吉利德歷史產(chǎn)品營(yíng)收及增速，來源：錦緞研究院

       大眾的傳統(tǒng)印象中，吉利德從一家寂寂無聞的創(chuàng)業(yè)公司，發(fā)展壯大成國(guó)際制藥巨頭，核心關(guān)鍵就在于依靠激進(jìn)的并購策略屢次突破發(fā)展瓶頸?？伤茌d舟，亦能覆舟。恰恰也正是因?yàn)榧みM(jìn)的并購策略，導(dǎo)致吉利德連續(xù)大手筆并購抗癌企業(yè)，但收效甚微，漸漸在腫瘤賽道迷失。

       然而，通過復(fù)盤吉利德的發(fā)展之路，我們發(fā)現(xiàn)真正導(dǎo)致吉利德迷失，并不是“并購”這個(gè)動(dòng)作，而是“靈魂人物”的缺失。它不是因?yàn)樘蕾嚦晒β窂搅?，而是之前的路徑已?jīng)走不通了。

       序幕：傳奇的開端

       20世紀(jì)80年代，生物技術(shù)全面興起，引發(fā)了美國(guó)第一次Biotech浪潮。

       1984年初的時(shí)候，美國(guó)Biotech企業(yè)數(shù)量不足200家，而十年后的1995年，全美Biotech企業(yè)暴增至1300家，僅1991年就有121家Biotech完成上市。美國(guó)Biotech的“黃金十年”中，吉利德于1987年正式成立。

       能夠取得今天這樣的成績(jī)，吉利德最該感謝的就是當(dāng)時(shí)美國(guó)Biotech泡沫時(shí)代。吉利德的創(chuàng)始人叫邁克·奧丹（Michael L. Riordan），雖然是約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生，但年僅29歲的他還是太嫩了一些。

       奧丹成立吉利德時(shí)，除了致力于抗病毒目標(biāo)外，幾乎沒有任何其他資源，只有6位員工，而且沒有一名是頂級(jí)科學(xué)家。迫于生存壓力，吉利德早期只能接一些藥企外包的研發(fā)工作，直到1990年約翰·馬?。↗ohn C. Martin）的到來，才使得吉利德有了將想法落地的方法。

       不同于吉利德早期的草臺(tái)班子，馬丁是真正意義上的行業(yè)大拿。曾在當(dāng)時(shí)著名的MNC公司BMS進(jìn)行多年抗病毒研發(fā)，后因業(yè)務(wù)調(diào)整而離職。為了能夠吸引馬丁加入，奧丹幾乎將吉利德的一切拱手相讓，不僅將研發(fā)主導(dǎo)權(quán)完全交給馬丁，而且還在1996年把吉利德CEO的位置讓給了馬丁。

       馬丁之于吉利德，就好像諸葛亮之于蜀漢。正是他傾盡全力的投入，吉利德才能成長(zhǎng)為全球一流藥企，從這可以看出奧丹“以退為進(jìn)”的放權(quán)激活了吉利德的價(jià)值。

       在馬丁入職后，很快就在1991年主導(dǎo)了與捷克科學(xué)院生物化學(xué)研究所的合作，獲得了一系列核苷酸化合物的權(quán)益。雖然這些化合物在當(dāng)時(shí)并不起眼，但卻是吉利德崛起的核心根本。

       1996年，馬丁正式出任吉利德CEO，并立馬進(jìn)行第一次戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。雖然吉利德上市的第一款產(chǎn)品Vistide（治療HIV患者CMV視網(wǎng)膜炎）銷售慘淡，但馬丁卻并未動(dòng)搖公司在抗病毒領(lǐng)域的信念。隨著1997年美國(guó)加州大學(xué)的一份研究數(shù)據(jù)的流出，馬丁決定全面聚焦HIV藥物，為此他分別將研發(fā)多年的反義治療藥物出售給Ionis Pharma，將初期的腫瘤產(chǎn)品線出售給OSI Pharma。

       美國(guó)加州大學(xué)流出的這份研究數(shù)據(jù)，證實(shí)了替諾福韋通過皮下注射給藥對(duì)人具有抗HIV作用。替諾福韋正是當(dāng)年捷克科學(xué)院生物化學(xué)研究所研發(fā)的化合物，也是馬丁主導(dǎo)的第一份對(duì)外合作。

       盡管替諾福韋被證實(shí)對(duì)HIV病毒有效，但該化合物卻并不穩(wěn)定，口服吸收較差。為了真正將這款化合物產(chǎn)業(yè)化落地，吉利德將替諾福韋分子酯化為替諾福韋二吡呋酯，促使其口服吸收率明顯增加，并能提高細(xì)胞對(duì)其攝取能力。

       正是基于這一突破性的研究，吉利德在2001年推出了自己的第一款抗HIV藥物Viread，并很快成為爆款藥物。上市第一個(gè)完整年，就取得2.26億美元營(yíng)收，上市頭四年總銷售額就超過20億美元。

       就當(dāng)所有人認(rèn)為吉利德已經(jīng)達(dá)到巔峰時(shí)，卻并沒有想到這僅是一切的開始。

       前章：HIV的持續(xù)迭代

       自Viread之后，吉利德依靠雞尾酒療法的方式持續(xù)迭代了多代HIV療法，正是不斷更新迭代，幫助吉利德確立了抗HIV藥物的王者地位。但鮮有人知，吉利德為了建立這套雞尾酒療法，曾不惜重注堵上幾乎全部身家。

       2002年是Viread上市的第一個(gè)完整年，得益于Viread的銷售爆發(fā)及其他藥物的增長(zhǎng)，吉利德當(dāng)年現(xiàn)金資產(chǎn)由1.23億美元增長(zhǎng)至6.17億美元。但這些資金還沒有捂熱，吉利德就拿出4.64億美元去收購了Triangle公司，并獲得了它的抗艾藥物恩曲他濱。

       這筆收購的重要意義在于，Viread與恩曲他濱之間能形成良好的協(xié)同作用?；诖耍略?004年將Viread與恩曲他濱組合成了雞尾酒療法Truvada，該產(chǎn)品不僅能夠降低人體內(nèi)的病毒量，而且還能一定程度上預(yù)防健康人群感染HIV，并于2012年被正式批準(zhǔn)用于預(yù)防艾滋病感染。此后，Truvada完全壟斷了艾滋病預(yù)防藥物市場(chǎng)，2016年年銷售額突破35億美元。

       Truvada的成功經(jīng)驗(yàn)，讓吉利德放心大膽地干。2006年，吉利德雞尾酒療法再次升級(jí)，將依非韋侖、恩曲他濱、替諾福韋“三合一”藥物Atripla獲批上市。每日只需口服1次，迅速成為暢銷藥物，2013年達(dá)到36億美元的巔峰銷售額。

       此后吉利德持續(xù)推出“替諾福韋”為基底的HIV迭代雞尾酒療法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。憑借這些藥物組合，吉利德成功在2013年將產(chǎn)品營(yíng)收額提升至108億美元，躋身世界一流制藥企業(yè)梯隊(duì)。

圖：吉利德HIV藥物營(yíng)收一覽，來源：錦緞研究院

       其中，2018年上市的全新一代“三合一”復(fù)方抗艾滋病藥物必妥維（Biktarvy），屬于72小時(shí)艾滋病緊急阻斷藥，適用于艾滋病初期、急性期、恢復(fù)期的治療。獲批上市后不到2年時(shí)間，就迅速成為全球處方量最大的艾滋病治療藥物。2023年銷售額達(dá)到118億美元，占吉利德總收入的近四成；2024年前三季度 Biktarvy繼續(xù)保持10%的增速，銷售額達(dá)到了96.49億美元。

       縱觀吉利德的艾滋病治療藥物管線，后一代產(chǎn)品出現(xiàn)基本是在前一代產(chǎn)品專利即將到期，并在仿制藥上市前，大力推動(dòng)患者處方從舊產(chǎn)品轉(zhuǎn)向新產(chǎn)品，新舊產(chǎn)品完美交接。在這種研發(fā)戰(zhàn)略下，艾滋病治療藥物成為吉利德最重要的收入來源。2023年，吉利德全年產(chǎn)品銷售收入269億美元，其中艾滋病治療藥物的銷售額達(dá)到182億美元，占比達(dá)到67.7%。

       回過頭看，正是因?yàn)楫?dāng)初4.64億美元的豪賭，才奠定了后續(xù)HIV雞尾酒療法持續(xù)迭代的基調(diào)，這一切均源于當(dāng)初馬丁主導(dǎo)的大手筆并購。

       后章：又一座金礦

       在HIV藥物大獲全勝的吉利德，并沒有停止發(fā)展的腳步，而是在抗HIV病毒的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延伸至更廣闊的抗病毒市場(chǎng)。

       Viread既是吉利德HIV藥物的基石，同時(shí)也是其肝病市場(chǎng)的敲門磚。在獲批HIV適應(yīng)癥的6年后，Viread再度獲批了慢性乙型肝炎適應(yīng)癥。雖然乙肝適應(yīng)癥僅延續(xù)了Viread的銷售巔峰，但讓吉利德看到了HIV藥物與抗病毒藥物之間的協(xié)同性。

       真正讓吉利德一戰(zhàn)封神的，依然來自一次“豪賭”式并購。2011年吉利德耗資110億美元收購了Pharmasset公司，獲得了其在研的丙肝資產(chǎn)。雖然當(dāng)時(shí)吉利德已經(jīng)依靠HIV的積累如日中天，但賬面現(xiàn)在資產(chǎn)也只有99億美元。對(duì)于收購Pharmasset公司，很多投資者堅(jiān)決反對(duì)，但公司CEO馬丁依然力排眾議，堅(jiān)定不移地完成了這筆收購。

       姜還是老的辣。吉利德收購Pharmasset公司的交易很快就收到了回報(bào)。憑借出色的臨床數(shù)據(jù)，Sovaldi在2013年就開始全面上升，并迅速成為現(xiàn)象級(jí)爆款，上市后的第一個(gè)完整年，Sovaldi的營(yíng)收就突破了102億美元，成為全球放量速度最快的藥物之一。憑借Sovaldi的成功，馬丁榮獲晨星2014年最佳CEO的榮譽(yù)。

       丙肝主要由丙肝病毒引起，全球共有6個(gè)基因型，用數(shù)字1-6表示，而Sovaldi能夠治療1-4基因型的丙肝疾病。為了能夠全面覆蓋丙肝患者，吉利德在Sovaldi的基礎(chǔ)上再度應(yīng)用雞尾酒療法，在隨后三年中分別推出了第二代產(chǎn)品Harvoni，以及第三代產(chǎn)品Epclusa。其中，Harvoni對(duì)1、4、5、6基因型有效，很好地彌補(bǔ)了Sovaldi的不足，而Epclusa更是對(duì)全部丙肝基因型均有效。

圖：吉利德丙肝藥物營(yíng)收趨勢(shì)，來源：錦緞研究院

       在吉利德布局丙肝藥物之前，丙肝藥物的治愈率只有60%左右，且有嚴(yán)重的副作用；吉利德布局丙肝藥物后，直接將治愈率提升至接近100%。也正是因?yàn)榀熜^于出色，使得丙肝患者數(shù)量驟減，從而導(dǎo)致公司丙肝營(yíng)收由峰值的166.4億美元降至如今的15.37億美元。

       盡管吉利德丙肝業(yè)務(wù)的營(yíng)收峰值并不長(zhǎng)，但依然是一次值得稱道的勝利。這是一次典型“路徑依賴”所取得的成功，基于在HIV藥物上的經(jīng)驗(yàn)，吉利德迅速將丙肝市場(chǎng)吃透。

       尾聲：一個(gè)時(shí)代的落幕

       就在吉利德最光輝的時(shí)候，傳奇締造者馬丁卻悄然功成身退。2016年馬丁卸任吉利德CEO，2019年馬丁卸任公司董事長(zhǎng)，從而全面退出了公司的管理工作。

       后馬丁時(shí)代，吉利德管理層看到了企業(yè)發(fā)展瓶頸，決定全力切入市場(chǎng)更加寬廣的抗腫瘤賽道，這一次他們依然延續(xù)了曾經(jīng)的“勝利方針”，繼續(xù)大手筆地進(jìn)行并購。

       2017年，吉利德耗資110億美元并購Kite Pharma，將后者CAR-T平臺(tái)納入囊腫；2020年3月，吉利德49億美元收購Forty Seven公司，獲得后者CD47單抗藥物Magrolimab；2020年9月，吉利德再次豪擲210億美元并購Immunomedics公司，獲得了后者的ADC平臺(tái)。

       然而，一番并購后，吉利德并沒有取得理想中的成績(jī)。

       并購Kite算是最成功的交易，已經(jīng)孵化了Yescarta和Tecartus這兩款CAR-T產(chǎn)品，然而兩款產(chǎn)品2023年的銷售分別為14.98億美元和3.7億美元，與110億美元的天價(jià)相比并不算成功；Magrolimab更是一個(gè)大坑，所有臨床都因?yàn)楦弊饔枚K止，49億美元幾乎打了水漂；Immunomedics公司雖然也給吉利德帶來了10億美元級(jí)別產(chǎn)品Trodelvy，卻用了四年時(shí)間，與210億美元的并購價(jià)格嚴(yán)重不符。

       整體來看，吉利德腫瘤賽道的并購就算不是一敗涂地，也應(yīng)屬于元?dú)獯髠?。很多投資者將吉利德的失敗歸結(jié)為“常在河邊站哪有不濕鞋”，但實(shí)際上吉利德真正的問題是因?yàn)?ldquo;靈魂”馬丁的缺失。

       無論是最初于捷克科學(xué)院生物化學(xué)研究所合作，還是兩次“豪賭”式并購Triangle公司和Pharmasset公司，都是由馬丁所主導(dǎo)，這不是天馬行空的隨意并購，而是多年來深耕抗病毒賽道的專注帶來的成功。馬丁離開后，吉利德沒有再遵守企業(yè)護(hù)城河理念，而是想當(dāng)然地進(jìn)入到腫瘤賽道的爭(zhēng)奪中，要知道當(dāng)年馬丁掌權(quán)公司的第一件事就是剝離腫瘤賽道，這些年來吉利德在腫瘤賽道也并沒有太多的根基。

       從表面上看，吉利德在腫瘤賽道的迷失是因?yàn)槌撩杂诖笫止P“并購”；但實(shí)質(zhì)上，真正讓吉利德迷失的并非并購這個(gè)動(dòng)作，而是失去了“戰(zhàn)略靈魂”約翰·馬丁。吉利德真正依賴的成功路徑，不是所謂的“并購”，而是馬丁。

       隨著馬丁2021年的離世，吉利德的前路又在何方呢？