Nature子刊：程煒/郁金泰/許予明團隊發(fā)現(xiàn)57歲是人類大腦衰老的第一個高峰

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-10

衰老與大腦的穩(wěn)態(tài)（homeostasis）和韌性（resilience）下降相關，從而導致功能退化和結構異常。衰老與神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、帕金森病）密切相關、高度重疊；隨著年齡的增長，神經(jīng)退行性疾病的患病率顯著增加。

目前，全球人口老齡化水平正在不斷上升，據(jù)估計，到2050年，65歲及以上的人口數(shù)量將超過15億。

衰老與大腦的穩(wěn)態(tài)（homeostasis）和韌性（resilience）下降相關，從而導致功能退化和結構異常。衰老與神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ　⑴两鹕。┟芮邢嚓P、高度重疊；隨著年齡的增長，神經(jīng)退行性疾病的患病率顯著增加。然而，神經(jīng)退行性疾病的有效治療方法仍然有限。

由于神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病是大腦衰老的常見表現(xiàn)，因此早期識別和干預大腦衰老，是預防神經(jīng)退行性疾病的有前景的策略。之前的研究已經(jīng)確定了大腦衰老的潛在標志物，包括影像學特征和組織學特征。然而，這些方法對大腦衰老的分子層面的認識有限，因此，有必要發(fā)現(xiàn)新的大腦衰老生物標志物。

2024年12月9日，復旦大學附屬華山醫(yī)院程煒研究員、郁金泰教授、鄭州大學第一附屬醫(yī)院許予明教授等在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging 的研究論文。

該研究鑒定出了13種與人類大腦衰老相關的蛋白，這些蛋白的血漿濃度變化或在人類57歲、70歲和78歲時達到頂峰，表明這幾個年齡可能對大腦衰老過程的潛在干預具有重要意義。

Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging

為了對處于不同風險或臨床階段的腦部疾病進行分層，研究團隊提出使用大腦年齡（Brain Age）來評估腦部健康狀況。

研究團隊利用多模態(tài)大腦磁共振成像（MRI）和機器學習（Machine Learning）模型，生成預測大腦年齡與實際年齡之間的差距——大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG），并用作大腦健康的潛在指標。

之前的研究已經(jīng)證明了BAG與阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）、抑郁癥（Depression）、精神分裂癥（Schizophrenia）以及中風（Stoke）等多種神經(jīng)精神疾病相關。

組學技術的發(fā)展，使發(fā)現(xiàn)大腦衰老的生物標志物成為可能。之前有研究確定了與BAG相關的基因組區(qū)域。蛋白質是生物途徑的直接調節(jié)者，也為衰老提供直接證據(jù)。蛋白質組學的應用發(fā)現(xiàn)了多種血漿蛋白隨年齡的變化而變化。血液是大腦和外周之間的媒介，血漿蛋白豐度的變化反映了神經(jīng)精神疾病相關的大腦改變，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)之間的雙向交流造成的。

此外，基于血液的檢測還具有微創(chuàng)性和易于獲取的特點，而且之前已有研究揭示與衰老或神經(jīng)退行性疾病相關的外周蛋白。然而，血漿蛋白質組是如何隨大腦衰老而變化的，目前尚不清楚。研究大腦衰老過程中血漿蛋白質組的動態(tài)變化對于揭示腦部疾病相關的分子機制至關重要，彌補這一知識缺口也為早期識別和干預神經(jīng)退行性疾病提供了可能。

在這項最新研究中，研究團隊利用10949名45-82歲的健康成年人的多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)研究了大腦衰老的潛在指征，還利用英國生物樣本庫（UK Biobank）的數(shù)據(jù)分析了近5000人的血漿中約3000種蛋白質的濃度，以研究大腦衰老過程中外周蛋白質組的變化。

首先，研究團隊建立了一個多模態(tài)大腦年齡模型，并鑒定了與大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG）相關的13種血漿蛋白，其中8種（GDF15、FGF21、TIMP4、GFAP、ADGRG1、PLA2G15、LGALS4、CHI3L1）與BAG正相關，5種（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1、ADAM22）與BAG負相關。尤其是BCAN和GDF15顯示出與癡呆癥、中風和運動功能最顯著的多重關聯(lián)。

多模態(tài)大腦年齡模型

接下來，研究團隊分析了這些蛋白在大腦中的生物學功能和細胞表達，并發(fā)現(xiàn)了它們對大腦健康的臨床意義。最后，研究團隊在一個橫斷面隊列中分析了大腦衰老過程中蛋白質組的變化，發(fā)現(xiàn)許多蛋白的濃度被發(fā)現(xiàn)會沿不同曲線隨大腦生理年齡而變化，并共同在57歲、70歲和78歲的大腦年齡形成三個大腦年齡相關峰值。研究團隊認為，血漿蛋白濃度的非線性變化或反映了人類大腦健康在特定年齡的轉變。

血漿蛋白在大腦中的生物學功能和細胞表達