AI仍需努力！徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)證實(shí)，AlphaFold3預(yù)測(cè)GPCR-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性不足

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2024-12-09

相比AlphaFold2對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，AlphaFold3能夠高準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結(jié)構(gòu)。

2024年5月9日，谷歌DeepMind團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表論文【1】，推出了AlphaFold2的全面升級(jí)版——AlphaFold3。

相比AlphaFold2對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，AlphaFold3能夠高準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結(jié)構(gòu)。這一最新模型能夠預(yù)測(cè)含有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)幾乎所有分子類型的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預(yù)測(cè)翻譯后修飾和離子對(duì)這些分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)影響，從而幫助我們?cè)谠铀缴暇_地觀察生物分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。

2024年11月11日，DeepMind宣布將AlphaFold3正式開源，科學(xué)家們可以下載其底層代碼，并將其應(yīng)用于非商業(yè)領(lǐng)域。

2024年12月6日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)（博士生何欣恒、助理研究員李俊睿、博士生沈詩(shī)怡為共同第一作者）在Acta Pharmacol Sin期刊發(fā)表了題為：AlphaFold3 versus experimental structures: assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors 的研究論文【2】。

該研究全面評(píng)估了AlphaFold3預(yù)測(cè)配體結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR-配體復(fù)合物）的結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，包括整體結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性、口袋預(yù)測(cè)能力、復(fù)合物預(yù)測(cè)能力和可變區(qū)預(yù)測(cè)效果，結(jié)果顯示，AlphaFold3相比AlphaFold2有所提升，但預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)確定結(jié)構(gòu)相比仍然存在很多差距。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了即使在用于了AI結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具的情況下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定結(jié)構(gòu)仍是必不可少的，這項(xiàng)研究也為未來(lái)在計(jì)算模型中改進(jìn)蛋白質(zhì)-配體相互作用預(yù)測(cè)提供了方向。

AlphaFold3 versus experimental structures: assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是重要的藥物靶點(diǎn)，參與許多生理過(guò)程，但由于其固有的靈活性以及與不同的配體相互作用，許多結(jié)構(gòu)仍未解決。

在這項(xiàng)最新研究中，許華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地評(píng)估了AlphaFold3預(yù)測(cè)的GPCR結(jié)構(gòu)與通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)相比的準(zhǔn)確性，主要關(guān)注GPCR-配體結(jié)合狀態(tài)。

AlphaFold3預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的整體對(duì)比

結(jié)果顯示，雖然AlphaFold3在預(yù)測(cè)整體GPCR骨架結(jié)構(gòu)方面比AlphaFold2表現(xiàn)出更好的性能，但在配體（尤其是離子、多肽和蛋白質(zhì)）結(jié)合方面，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間仍然存在顯著差異。該研究還評(píng)估了預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)在各種配體類型中的準(zhǔn)確性，量化了結(jié)合口袋幾何形狀和配體方向的偏差。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在配體結(jié)合GPCR結(jié)構(gòu)的計(jì)算預(yù)測(cè)方面存在的特殊挑戰(zhàn)。

這些局限性限制了AlphaFold3在GPCR的功能研究和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，因?yàn)闊o(wú)論功能研究還是藥物設(shè)計(jì)，GPCR-配體相互作用的高分辨率細(xì)節(jié)至關(guān)重要。

總的來(lái)說(shuō)，該研究為在GPCR研究中使用AlphaFold3的研究人員提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，強(qiáng)調(diào)了基于實(shí)驗(yàn)的結(jié)構(gòu)確定的必要性，并為未來(lái)在計(jì)算模型中改進(jìn)蛋白質(zhì)-配體相互作用預(yù)測(cè)提供了方向。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w

2. https://www.nature.com/articles/s41401-024-01429-y

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