Nature子刊：胡全銀團隊開發(fā)基于血小板的靶向蛋白降解技術(shù)——DePLT

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-09

靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)溶酶體途徑和細胞自噬途徑）來選擇性去除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。

靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)溶酶體途徑和細胞自噬途徑）來選擇性去除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。然而，TPD所使用的嵌合分子的不良類藥物特性和系統(tǒng)給藥后的非特異性生物分布帶來的生物安全性問題，限制了其臨床應(yīng)用。

2024年12月3日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校胡全銀團隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models 的研究論文。

該研究開發(fā)了基于血小板的靶向蛋白降解技術(shù)——DePLT，并將其應(yīng)用于乳腺癌治療。

Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models 胡全銀

胡全銀于2018年獲得北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和北卡羅萊納州立大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程博士學(xué)位，導(dǎo)師為顧臻教授（現(xiàn)為浙江大學(xué)藥學(xué)院院長）；2018-2020年在麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實驗室從事博士后研究工作，此后于2020年加入威斯康星大學(xué)麥迪遜分校，任藥學(xué)院助理教授。

盡管前景廣闊，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)使用的嵌合體分子獨特藥理學(xué)面臨著一些固有挑戰(zhàn)，尤其是在體內(nèi)應(yīng)用時。在結(jié)構(gòu)上，嵌合體分子通常具有不良的類藥物特性，可能表現(xiàn)出在靶部位的蓄積不足，并且與兩種不同的生物活性配體相關(guān)的脫靶或組織外的靶副作用風(fēng)險增加。在機制上，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和溶酶體介導(dǎo)的TPD都需要形成嵌合體-效應(yīng)體-目標蛋白的三元復(fù)合物，這需要局部嵌合體劑量和兩種蛋白豐度之間的精確時空協(xié)調(diào)，這為嵌合體的開發(fā)帶來了與傳統(tǒng)療法（例如小分子和抗體藥物）相比的額外挑戰(zhàn)。

為了解決上述挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了一種基于血小板的靶向蛋白降解方法，將目標蛋白的配體與血小板內(nèi)的HSP90（熱休克蛋白90）通過NASA連接子共價連接，從而構(gòu)建出降解劑血小板（Degrader Platelet，DePLT），其可選擇性地聚集在出血部位，并通過重新利用HSP90在蛋白質(zhì)加工中的作用，有效地降解目標蛋白。基于不同的目標蛋白配體和HSP90轉(zhuǎn)運機制，活化的DePLT分別通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或溶酶體介導(dǎo)的機制實現(xiàn)對細胞內(nèi)或細胞外的蛋白質(zhì)的降解清除。

預(yù)先標記的HSP90被包裝到血小板來源的微粒（PMP），通過膜融合進入靶細胞，并利用UPS降解細胞內(nèi)的目標蛋白，而與配體拴系在一起的游離HSP90則重定向細胞外靶點，使其被溶酶體降解。

基于血小板的靶向蛋白降解方法