基石藥業(yè)：披露潛在“同類最佳”抗ROR1 ADC首次人體試驗(yàn)最新研究數(shù)據(jù)

       近日，基石藥業(yè)在第 66 屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH 2024）上，披露CS5001單藥治療晚期淋巴瘤的最新臨床數(shù)據(jù)。CS5001是一款以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也是首個(gè)在實(shí)體瘤和淋巴瘤中均觀察到臨床療效的ROR1 ADC，具有潛在“同類最佳”的治療潛力。

       關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

       本次披露的最新進(jìn)展的試驗(yàn)是一項(xiàng)首次人體 (FIH) 1a/1b 期研究，以評(píng)估 CS5001 在晚期 B 細(xì)胞淋巴瘤和實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗腫瘤活性。入組的33 名晚期 B 細(xì)胞淋巴瘤患者（11 名霍奇金淋巴瘤 [HL] 和 22 名非霍奇金淋巴瘤[NHL]）無(wú)論 ROR1 表達(dá)狀態(tài)如何，均接受了 6 個(gè)劑量水平 (DL)（33.5 至 156μg/kg）的治療。

       結(jié)果顯示：

       在療效上，

       所有劑量水平的客觀緩解率 (ORR) 為 48.4%；在 13 名可評(píng)估患者中，DL8(125 μg/kg) 的 ORR 明顯更高，為 76.9%。

       對(duì)于HL，從DL5（50 μg/kg）及以上劑量觀察到客觀緩解，其中10例可評(píng)估DL 5-9患者中有3例完全緩解（CR）和3例部分緩解（PR）（ORR：60.0%）。在3例可評(píng)估患者中，從DL8（125 μg/kg）劑量觀察到2例CR和1例PR。

       對(duì)于NHL，從DL7（100 μg/kg）及以上劑量觀察到客觀緩解，其中16例可評(píng)估DL 7-9患者中有3例CR和6例PR（ORR：56.3%）。在 10 名可評(píng)估患者中，DL8（125 μg/kg）的 ORR 明顯較高，為 70.0%。

       在安全性上，

       32 名 (97.0%) 患者至少經(jīng)歷了一次治療引起的不良事件 (TEAE)；17 名 (51.5%)患者出現(xiàn) ≥ 3 級(jí) TEAE。最常見(jiàn)的 (≥20%) TEAE 是貧血 (n=15, 45.5%)、AST 升高 (n=11, 33.3%)、低鉀血癥 (n=9,27.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 (n=8, 24.2%)、GGT 升高、發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)減少、低蛋白血癥 (n=7, 各 21.2%)。

       29 名 (87.9%) 患者發(fā)生治療相關(guān)TRAE；15 名 (45.5%)患者發(fā)生 ≥ 3 級(jí) TRAE。最常見(jiàn) (≥20%) TRAE 為貧血 (n=13, 39.4%)、AST 升高 (n=10, 30.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%) 和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 (n=8, 24.2%)。

       關(guān)于CS5001

       CS5001由人類抗 ROR1 IgG1 單克隆抗體組成，該抗體具有獨(dú)特的設(shè)計(jì)，使用腫瘤特異激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine,PBD）前毒素載荷（Payload）和連接子(linker)。2020年10月，基石藥業(yè)以3.5億美元的總金額與LegoChem Biosciences達(dá)成合作，獲得了CS5001在韓國(guó)以外的權(quán)益。

       CS5001只在到腫瘤，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，在溶酶體中其連接子被在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特異性酶切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被激活，從而殺死腫瘤細(xì)胞。這種連接子加前毒素的“雙控”機(jī)制有效地減少與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的毒性問(wèn)題，而獲得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶聯(lián)技術(shù)獲得精準(zhǔn)的藥物抗體比率（DAR），便于實(shí)現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)及大規(guī)模生產(chǎn)。

       臨床前研究表明，CS5001 在各種淋巴瘤和實(shí)體瘤模型中均具有強(qiáng)效抗腫瘤活性。

       根據(jù)2024 ASCO披露的CS5001的Ⅰ期數(shù)據(jù)，顯示該藥物在前九個(gè)劑量水平（7至156 μg/kg）的劑量限制性毒性（DLT）的評(píng)估中，未觀察到DLT，且未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。已觀察到的藥物相關(guān)不良事件大多為1級(jí)或2級(jí)（評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE v5.0），表明CS5001針對(duì)多線經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤均能表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明CS5001的暴露量與劑量成正比，且ADC和總抗體的暴露量相似，表明CS5001 ADC在血液循環(huán)中具有出色的穩(wěn)定性。

       目前，CS5001的全球多中心試驗(yàn)在美國(guó)、澳大利亞和中國(guó)同步進(jìn)行。公司將于近期啟動(dòng)涵蓋多瘤種、具有注冊(cè)潛力的1b期劑量擴(kuò)展研究。

       關(guān)于靶向ROR1 ADC

       人源ROR1包含細(xì)胞外部分、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域；細(xì)胞外部分包括免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（IG）、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRD）和Kringle結(jié)構(gòu)域（KD）。CRD通過(guò)與配體Wnt5a結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)非經(jīng)典WNT信號(hào)傳導(dǎo)，KD介導(dǎo)ROR1與其他受體如ROR2的相互作用。細(xì)胞內(nèi)部分包括一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)富含絲氨酸/蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域和一個(gè)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域，富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域通過(guò)募集SH3結(jié)構(gòu)域來(lái)激活細(xì)胞遷移和增殖信號(hào)。富含絲氨酸/蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白發(fā)生物理相互作用減少凋亡。

       ROR1可通過(guò)介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化。Wnt5a是典型的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活因子，參與NF-κB亞基p65的磷酸化，激活腫瘤細(xì)胞中NF-κB通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲、EMT、癌轉(zhuǎn)移等。作為Wnt5a的受體，ROR1參與激活腫瘤細(xì)胞NF-κB通路。

       在兒童和成人階段，ROR1在正常組織中表達(dá)量很低或幾乎不表達(dá)，但在多種實(shí)體瘤和血液瘤中卻存在差異化的高度表達(dá)；多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ROR1在其他血液學(xué)惡性腫瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和邊緣帶淋巴瘤中表達(dá)異常。此外，在多種實(shí)體瘤中，ROR1已被證明與癌細(xì)胞存活和增殖有關(guān)。

       目前已開(kāi)發(fā)的靶向ROR1抗癌療法，包括單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體以及CAR-T療法等多種治療模式。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研靶向ROR1 ADC約二十余種。

       關(guān)于基石藥業(yè)

       基石藥業(yè)成立于2015年底，是一家專注于抗腫瘤藥物研發(fā)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型生物醫(yī)藥企業(yè)。截至目前，公司已成功上市4款創(chuàng)新藥、獲批18項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）以及9項(xiàng)適應(yīng)癥；當(dāng)前研發(fā)管線均衡配置了潛在同類首 創(chuàng)或同類最佳的ADC、多特異性抗體、以及免疫療法和精準(zhǔn)治療藥物在內(nèi)的16款候選藥物。

       2024年8月，基石藥業(yè)公布2024年中期業(yè)績(jī)，2024年上半年收入達(dá) 2.5億元，歸母凈利潤(rùn)達(dá)1570 萬(wàn)元，現(xiàn)金儲(chǔ)備達(dá)8.1億元。

       放眼2024 年下半年及2025 年，公司催化較多；其中，舒格利單抗在歐洲和英國(guó)一線治療Ⅳ期NSCLC 的MAA正式批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將在包括西歐在內(nèi)的多個(gè)其他國(guó)家和地區(qū)建立商業(yè)化合作。CS5001 在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上披露臨床安全性及療效數(shù)據(jù)，于2024 年啟動(dòng)具有注冊(cè)潛力的Ⅰb 期試驗(yàn)；其中多款創(chuàng)新品種，如CS2009（PD-1、CTLA-4和VEGFA三抗）、CS5006（ITGB4 ADC）、CS5005（SSTR2 ADC）、CS5007（EGFR/HER3 ADC）、CS2011/CS5007等均有望于2024年或2025年提交IND申請(qǐng)。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、西南證券