BD浪潮，卷走中國創(chuàng)新藥青苗？

       2024年接近尾聲，今年的BD浪潮再創(chuàng)新高，業(yè)內(nèi)卻是幾家歡喜幾家愁。

       業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，去年國內(nèi)發(fā)生近70筆license out交易，而今年光是第三季度，license out的案例就超過了30筆。國內(nèi)由恒瑞醫(yī)藥開啟的“newco”模式再次點(diǎn)燃從業(yè)者的熱情。從前只是MNC來掃貨，如今美元基金也加入戰(zhàn)場，中國資產(chǎn)炙手可熱，連帶在美的華人從業(yè)者也變得受歡迎。

       BD是主流，是pharma驗(yàn)證自身資產(chǎn)質(zhì)量的有效路徑，是biotech的自救手段甚至就是生存方式本身。IPO難、融資環(huán)境差、支付力量有限，在國內(nèi)創(chuàng)新藥界，BD的必要性已是毋庸置疑。

       但與此同時(shí)，一些聽上去似乎有些杞人憂天的聲音開始出現(xiàn)：BD潮如此洶涌，當(dāng)中不乏有best-in-class潛力、進(jìn)度較快的管線。未來，中國本土?xí)粫蜎]有新藥可上了？如果大家的創(chuàng)新都只是奔著“賣給大廠”，而非在國內(nèi)落地，來參加醫(yī)保談判的都變成進(jìn)口藥，國產(chǎn)無新藥可談，因而價(jià)格變貴？

       一個(gè)可以參考的答案是，一部分將全球所有權(quán)益都授予出去、甚至公司一起被并購的管線，的確有可能就此走海外路線，和國產(chǎn)藥形成不同的研發(fā)和市場策略、價(jià)格體系，這也是由發(fā)展環(huán)境和市場容量自然決定的；而保留了中華區(qū)權(quán)益的管線，其國內(nèi)的商業(yè)化前景，也有可能在BD后受到一些影響。

       BD后，國產(chǎn)新藥何去何從？

       按照授權(quán)方處理的方式，當(dāng)下BD可以分為三種，分別是保留中華區(qū)權(quán)益和不保留中華區(qū)權(quán)益，以及公司直接被并購。

       第一種是將海外權(quán)益授予出去，大中華區(qū)權(quán)益保留。理論上，這種授權(quán)方式，國內(nèi)的biotech依舊有將相關(guān)管線做成國產(chǎn)藥的可能，只是國內(nèi)外研發(fā)、注冊進(jìn)度有差別。

       以康方生物為例，早在2015年，康方就一款CTLA-4單抗（AK-107）的海外權(quán)益授予默沙東，但至今仍未在美上市，而康方自研的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利，在2022年6月已在國內(nèi)上市。在針對CTLA-4靶點(diǎn)的雙抗已經(jīng)出爐的情況下，MNC可能已經(jīng)放棄推進(jìn)單抗管線的研發(fā)。

       亦有因MNC戰(zhàn)略調(diào)整而退掉管線的情況發(fā)生，百濟(jì)神州、科倫博泰和天境生物都曾有知名的被“退貨”事件發(fā)生，在本就保有中華區(qū)權(quán)益的基礎(chǔ)上，“重獲全球權(quán)益”也成為常態(tài)。

       MNC管線繁多，精力分散，買下早期的管線“試試水”，或只是抱著提前“消滅”未來競爭對手的心態(tài)，都可能會造成交易方對后續(xù)重視程度不夠、推進(jìn)不力的情況。

       BD授權(quán)出去的管線，海外市場優(yōu)先安排的目前出圈的只有傳奇生物與強(qiáng)生合作的CAR-T西達(dá)基奧侖賽。西達(dá)基奧侖賽于2022年2月在美國上市，售價(jià)46.5萬美元/針；2024年8月在中國上市，定價(jià)將和國內(nèi)其他的CAR-T產(chǎn)品一樣在100萬元人民幣左右，但據(jù)稱目前在國內(nèi)仍未開始銷售。

       業(yè)內(nèi)人士推測，CAR-T產(chǎn)品在歐美市場需求大、產(chǎn)能有限，而國內(nèi)的價(jià)格也無法突破同類已上市產(chǎn)品的級別，因此西達(dá)基奧侖賽在國內(nèi)“不急著上市和銷售”。

       CAR-T制藥成本高，價(jià)格在國內(nèi)外都居高不下。而其他藥物，中美價(jià)差更甚，動輒可達(dá)二十倍、三十倍。因此，理論上這種可能性是存在的：中國的biotech將產(chǎn)品授權(quán)出去、美國上市后，輕松拿著銷售分成，因而并不著急將產(chǎn)品在國內(nèi)上市，不過“按利潤最大化原則，國內(nèi)不可能故意不上，只是沒那么上心所以晚一點(diǎn)”。

       比起MNC，biotech進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)的能力有限，注冊方面太過先進(jìn)的靶點(diǎn)有時(shí)還要先經(jīng)FDA的“驗(yàn)證”，因此產(chǎn)品在國內(nèi)若是晚些上市也無法苛責(zé)。畢竟，若是不BD，在IPO和融資環(huán)境不見向好的情況下，別說新藥晚些上市，就是公司能不能活下去可能都是個(gè)問題。

       更多人擔(dān)心的是，因?yàn)槿蚨▋r(jià)體系的存在，以及能在美國市場上市的背書，即便藥品分為國外和國產(chǎn)兩個(gè)版本，國產(chǎn)藥的定價(jià)是否仍然會受國外影響而變貴？

       不過，目前已在中美兩個(gè)市場上市的澤布替尼、特瑞普利單抗、呋喹替尼、西達(dá)基奧侖賽，都說明了“BD后國產(chǎn)藥變貴”的擔(dān)憂很可能是多余的。

       中美產(chǎn)品的價(jià)差依然巨大，國內(nèi)定價(jià)體系是比較獨(dú)立的，很難脫離國內(nèi)的支付能力和同類產(chǎn)品定價(jià)的限制，“尤其是想進(jìn)醫(yī)保就得按醫(yī)保的體系來。境內(nèi)即使不進(jìn)醫(yī)保的產(chǎn)品，定價(jià)也不會隨便來，都是要考慮國內(nèi)購買力的。”

       有熟悉商業(yè)化的人士稱，在BD交易中，對于中國的定價(jià)，“國內(nèi)權(quán)利擁有者肯定會約定具有最終決定權(quán)”，不會輕易完全被合作方左右。

       來自中國的“進(jìn)口”藥

       雖然保留中華區(qū)權(quán)益是主流的做法，也是有biopharma之志者必然會選擇的方式；但也有想得更清楚的biotech，將管線完全授權(quán)了出去，公司的使命很可能也到此為止。

       亨利醫(yī)藥，2023年10月將治療慢性腎臟病患者高血壓的產(chǎn)品Ocedurenone授權(quán)給諾和諾德，交易總額13億美元。但很快八個(gè)月后諾和諾德就宣布Ocedurenone三期臨床失敗，項(xiàng)目終止。

       但對亨利醫(yī)藥來說，一部分預(yù)付款必定已落袋為安，以O(shè)cedurenone的所有權(quán)益換來13億美元的合作金額，沒有保留中國區(qū)權(quán)益，某種程度而言也是提前規(guī)避了風(fēng)險(xiǎn)。

       同潤生物，今年8月宣布將一個(gè)已進(jìn)入臨床的CD3×CD19 TCE雙抗全球權(quán)益授權(quán)給默沙東，并未提及保留中華區(qū)權(quán)益、并未提及后續(xù)分成。

       這意味著默沙東可能“買斷”了這個(gè)產(chǎn)品的權(quán)益，而這是國內(nèi)唯一一個(gè)進(jìn)入了臨床階段并出現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)的CD3×CD19 TCE雙抗。雖然能不能最終成藥、會不會在國內(nèi)上市還有諸多不確定性，但未來若是在國內(nèi)上市，該藥很可能會是進(jìn)口藥的身份，而且上市時(shí)間可能早于國內(nèi)同類藥物。

       中國管線的“半成品”出口，而后成品以進(jìn)口藥的身份歸來，價(jià)格貴些，是一種可能的結(jié)局。另一種結(jié)局是，國外的管線買方因?yàn)榉N種考慮而放棄中國市場，或者是很晚才推進(jìn)將藥物在中國上市。

       從這個(gè)角度而言，創(chuàng)新的種子還未長成果實(shí)就被別人買走，確實(shí)可能會為讓國內(nèi)享受創(chuàng)新成果增加許多不確定性。

       但在商言商，還是那個(gè)結(jié)論——若是不BD，別說新藥能不能在國內(nèi)上市、進(jìn)口藥的身份會不會更貴，就是公司能不能活下去可能都是個(gè)問題。

       還有一批公司直接被MNC并購，產(chǎn)品若上市，進(jìn)口藥身份幾乎可以確定。分析這批公司的核心管線會發(fā)現(xiàn)，MNC的確會挑選有進(jìn)度最快、有best-in-class潛質(zhì)管線的公司收購。

       亙喜生物，去年底“打響中國biotech賣身第一槍”，其CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)證已在美國拿到IND，在同類產(chǎn)品中進(jìn)度走在全球前列。有人認(rèn)為，在自免領(lǐng)域大熱的背景下，這是阿斯利康收購亙喜生物的直接原因之一。

       葆元醫(yī)藥，被Nuvation Bio以全股票交易方式收購，公司的ROS1抑制劑、IDH1抑制劑都已進(jìn)入臨床二期、有同類最佳潛質(zhì)，前者已在中美兩國被授予突破性療法資格、在中國被授予新藥申請優(yōu)先審評資格。

       普方生物，被Genmab以18億美元全現(xiàn)金方式收購，它有市場上為數(shù)不多的FRα靶點(diǎn)ADC，目前已進(jìn)入臨床三期，進(jìn)度處在全球前列；信瑞諾醫(yī)藥，也是因?yàn)橛袃蓚€(gè)處在臨床三期的IgA腎病產(chǎn)品，才被諾華看中。

       普米斯的PD-L1/VEGF在臨床三期的階段，公司被BioNTech收購、買下原屬普米斯的中華區(qū)權(quán)益。

       在行業(yè)人士看來，因?yàn)槿谫Y和產(chǎn)業(yè)培育體系成熟度的問題，國內(nèi)創(chuàng)新藥管線在“半成品階段”就出口是必然的，也是無解的。

       未來國內(nèi)外用藥可能會形成兩種體系，“普通人用醫(yī)保，醫(yī)保會滿足大家最基礎(chǔ)的治療要求，解決有沒有的問題；有能力的人是自費(fèi)，用進(jìn)口藥或者去國外治病，解決好不好的問題。”

       BD的風(fēng)是一種市場選擇

       新藥研發(fā)是一場高投入、高回報(bào)的冒險(xiǎn)游戲，而一個(gè)大家越來越不得不面對的事實(shí)是，這個(gè)循環(huán)生態(tài)系統(tǒng)的閉環(huán)在國內(nèi)需要經(jīng)歷一些調(diào)整：

       現(xiàn)階段醫(yī)保是最大的單一支付方，要承擔(dān)保證老百姓基本醫(yī)療的同時(shí)，已堅(jiān)持納入了部分創(chuàng)新藥。但醫(yī)保身上的擔(dān)子太重，決定了創(chuàng)新藥像在美國那樣的“高回報(bào)”無法成立；在生物制藥的寒冬中，基金對上市IPO難、藥品銷售也不及預(yù)期的Biotech駐足觀望，宣告了“高投入”此時(shí)亦難以達(dá)成。

       往海的那邊去，做MNC的研發(fā)基地，融入高定價(jià)市場的邏輯成為全球制藥行業(yè)的共識。Biotech必須以BD為目的開發(fā)管線，而pharma的愿景則變成了：在global賺取高額的市場回報(bào)，而后反哺平價(jià)的中國市場。

       業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，國內(nèi)pharma離實(shí)現(xiàn)這樣的愿景也還有很長一段距離。

       拿兩家具有代表性的藥企討論，百濟(jì)神州具有國際化的基因，從研發(fā)、注冊到銷售都已在全球市場驗(yàn)證過。但其規(guī)模在國際上僅是一家中型biopharma，后續(xù)自研的管線還沒有明確有best-in-class潛質(zhì)的，“大量license in，而后快速推進(jìn)研發(fā)和銷售”的飛輪還未轉(zhuǎn)動起來；

       而恒瑞醫(yī)藥，目前仍是“國內(nèi)biotech BD時(shí)最大的對手”，與biotech是競爭而非合作關(guān)系。大量價(jià)優(yōu)質(zhì)高的管線、較好的品牌效應(yīng)，使其成為MNC挑選管線的大超市。但其自身，并未有任何一個(gè)產(chǎn)品在國外走通過高投入與高回報(bào)的路線。

       新藥研發(fā)的自我循環(huán)尚未實(shí)現(xiàn)，中國并未出現(xiàn)哪一家企業(yè)可以充當(dāng)MNC的角色，去為biotech可以license out的管線甚至并購買單。因此即便有實(shí)力強(qiáng)勁的專業(yè)基金出現(xiàn)，助力biotech本土融資甚至是打造newco，biotech的買單方依舊在海岸對面。

       許多人還記得七八年前創(chuàng)新藥行業(yè)的百廢待興之勢。但不是有眾多人口和理論上廣闊的市場、一批有才華有熱情的科學(xué)家、開放了一時(shí)的融資窗口，就可以成就一個(gè)完整的新藥產(chǎn)業(yè)。

       數(shù)年下來的曲折發(fā)展揭示，政策、支付、資本、產(chǎn)業(yè)積累，每一個(gè)環(huán)節(jié)都需要適當(dāng)和穩(wěn)固的條件，才能達(dá)成這新藥研發(fā)的閉環(huán)邏輯。

       新模式的可能固然令人向往，甚至把人沖昏頭腦。而當(dāng)泡沫萎縮、新模式還無法被驗(yàn)證時(shí)，市場的風(fēng)向會將這些涌現(xiàn)的資源推到合理的位置，一切就順其自然，難以去指摘。