如果把人體比作一座城市，那么細(xì)胞就像一棟棟房子，血管就像一條條公路，而蛋白質(zhì)分子就像是川流不息的車輛。但眾所周知，無論馬路有多寬，一旦車子多起來，就容易發(fā)生交通擁堵，這嚴(yán)重影響了城市的正常秩序。
對于人體而言，亦是如此。細(xì)胞中產(chǎn)生的數(shù)以億計的蛋白質(zhì)分子必須離開它們的合成地點，通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)它們執(zhí)行特殊功能的組織部位。在這個蛋白質(zhì)遷移過程中，它們將通過一個生物分子密集堆積的環(huán)境，一旦這個遷移過程發(fā)生“堵車”，就可能導(dǎo)致一系列慢性疾病，例如糖尿病。
2024年11月27日，美國Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，在慢性疾病狀態(tài)下，蛋白質(zhì)遷移率會受到抑制，這嚴(yán)重影響了這些蛋白質(zhì)執(zhí)行正常的生理功能。研究團(tuán)隊將這一細(xì)胞機(jī)制定義為Proteolethargy（該名詞尚無翻譯，我們可以理解為蛋白質(zhì)遷移受阻，類似于堵車），揭示它可能在慢性疾病的細(xì)胞功能下降中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，這項研究還提出了一種針對慢性疾病的廣譜治療策略——開發(fā)恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的新型藥物。
2型糖尿病和炎癥性疾病等慢性綜合征是全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡的主要原因。然而，事實證明，這些慢性疾病的治療十分困難，因為它們并沒有涉及具體的基因突變，而是在基因調(diào)控、核糖體生物合成和代謝活性等多種細(xì)胞過程都失調(diào)的情況下出現(xiàn)的一種綜合征。因此，長期以來，如何在如此廣泛的細(xì)胞功能障礙的基礎(chǔ)上準(zhǔn)確給出有助于治療慢性綜合征的假設(shè)或定義，一直是困擾科學(xué)家和臨床醫(yī)生的難題。
值得注意的是，最近有研究報道，一些慢性疾病的致病性信號會導(dǎo)致受體分子向功能性蛋白質(zhì)組裝體的運動減少。這些發(fā)現(xiàn)促使研究團(tuán)隊考慮了慢性疾病中的信號失調(diào)可能會抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)遷移，并推測蛋白質(zhì)遷移率降低可能是這些疾病共有的致病機(jī)制。
在這項最新研究中，為了驗證上述推測，研究團(tuán)隊聚焦于那些參與廣泛細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。例如：MED1（一種參與基因表達(dá)的蛋白質(zhì)）；HP1α（一種參與基因沉默的蛋白質(zhì)）；FIB1（一種參與核糖體生產(chǎn)的蛋白質(zhì)）；以及SRSF2（一種參與mRNA剪接的蛋白質(zhì)）。
研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)用單粒子追蹤（SPT）和光漂白熒光恢復(fù)技術(shù)（FRAP）測量了活細(xì)胞中蛋白質(zhì)遷移動力學(xué)，以此辨識上述這些蛋白質(zhì)在健康細(xì)胞或慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞中的移動方式。研究結(jié)果顯示，除了SRSF2以外，其他三種蛋白質(zhì)在慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞中的遷移率都降低了，大約下降了20%-35%。
細(xì)胞中不同蛋白質(zhì)遷移率
接下來，研究團(tuán)隊嘗試確定是什么導(dǎo)致了蛋白質(zhì)遷移減速。他們懷疑這種缺陷與細(xì)胞中活性氧（ROS）水平的增加有關(guān)，活性氧是一種極易干擾其他分子及其化學(xué)反應(yīng)的分子。許多慢性疾病相關(guān)的觸發(fā)因素，例如高血糖或高血脂、某些毒素和炎癥信號，都會導(dǎo)致活性氧增加。
因此，研究團(tuán)隊再次測量了具有高水平ROS的細(xì)胞中蛋白質(zhì)的遷移率，并且發(fā)現(xiàn)了類似的蛋白質(zhì)移動性缺陷，這表明氧化應(yīng)激可能是慢性疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
氧化環(huán)境影響蛋白質(zhì)遷移率
那么，為什么SRSF2蛋白不受高水平活性氧（ROS）的影響呢？
研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SRSF2與其他蛋白質(zhì)有一個明顯的區(qū)別——SRSF2表面不含任何半胱氨酸（Cys），而Cys是許多蛋白質(zhì)的氨基酸組成部分。Cys特別容易受到ROS的干擾，并與其他Cys結(jié)合形成二硫鍵。當(dāng)這種結(jié)合發(fā)生在兩個甚至多個蛋白質(zhì)分子之間時，就會導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子聚集，從而降低其遷移率。研究團(tuán)隊將這種現(xiàn)象命名為Proteolethargy。
細(xì)胞中大約一半的蛋白質(zhì)都含有表面半胱氨酸，也就是說，在高活性氧（ROS）環(huán)境中，一半的蛋白質(zhì)組可能直接容易受到Proteolethargy的影響。這也解釋了為什么慢性疾病與細(xì)胞信號傳導(dǎo)、代謝過程和基因表達(dá)等多種生物學(xué)過程相關(guān)，因為所有這些過程都依賴于蛋白質(zhì)的正常功能。
表面暴露的半胱氨酸使蛋白質(zhì)對氧化驅(qū)動的蛋白質(zhì)遷移率的降低敏感
不僅如此，研究團(tuán)隊還進(jìn)行了幾項實驗，以確認(rèn)蛋白質(zhì)移動性降低實際上確實會降低蛋白質(zhì)的功能。例如，他們的結(jié)果表明，當(dāng)胰島素受體的遷移率降低時，它對胰島素受體底物蛋白1（IRS1）的作用效率會降低。
更重要的是，這些發(fā)現(xiàn)還為慢性疾病的治療提供了全新策略——挽救蛋白質(zhì)遷移率療法。研究團(tuán)隊使用了一種稱為N-乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化藥物處理慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞，這是一種降低活性氧（ROS）水平的藥物，并發(fā)現(xiàn)這種治療部分恢復(fù)了蛋白質(zhì)的的遷移率。
Proteolethargy是慢性疾病的致病機(jī)制
目前，研究團(tuán)隊正在對這項工作進(jìn)行各種后續(xù)工作，包括尋找能夠安全有效地降低ROS和恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的藥物。他們開發(fā)了一種用于藥物篩選的檢測方法，通過比較每種藥物對具有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)和沒有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)的影響，以此測試它們是否能恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率。此外，他們還在研究其他可能涉及蛋白質(zhì)遷移的疾病，并正在探索蛋白質(zhì)遷移率下降低在衰老中的作用。
在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，蛋白質(zhì)“堵車”是不同慢性疾病的共同點
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01274-1
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