最饑渴的大廠，全力掃貨中國(guó)

       誰(shuí)是最饑渴的MNC？答案或許是葛蘭素史克（GSK）。

       近日，映恩生物與GSK達(dá)成了一項(xiàng)ADC領(lǐng)域BD交易，映恩生物在投資者眼中早已是國(guó)外藥企的ADC“批發(fā)工廠”的人設(shè)，BioNTech的“批量進(jìn)貨”已經(jīng)充分體現(xiàn)了它的價(jià)值。

       本次交易或許更加令人注意的，是GSK在腫瘤領(lǐng)域目前的布局。該MNC其實(shí)在對(duì)于腫瘤領(lǐng)域此前布局并不算非常超前又甚至可以說(shuō)是“平庸”，而本次的BD交易著眼于一個(gè)靶點(diǎn)未公布的臨床前分子，這是否可以看成是GSK在“自身競(jìng)爭(zhēng)力不夠強(qiáng)”的腫瘤領(lǐng)域端加注的信號(hào)？

       可以預(yù)見(jiàn)的是，GSK大概率會(huì)繼續(xù)加速來(lái)中國(guó)“進(jìn)貨”，其聚焦的方向，值得分析探討。

       01 映恩生物——BD優(yōu)等生

       從交易層面看，映恩生物在ADC領(lǐng)域的管線和平臺(tái)對(duì)于MNC或者Biopharma來(lái)說(shuō)有著非常不錯(cuò)的性?xún)r(jià)比，從機(jī)制上，完成的BD交易上以及療效上都有著不錯(cuò)的印證。

       在機(jī)制上，映恩生物搭建的平臺(tái)所使用的payload為exatecan及其衍生物類(lèi)型的毒素，可以看成在第一三共的dxd方向的改良，其payload包括P1003和P1021，后期使用的大概率為P1021。在dxd方向去改良的payload目前來(lái)看能夠把療效和安全性做到非常好的平衡，既有著不錯(cuò)的旁觀者效應(yīng)去殺傷細(xì)胞（exatecan及其衍生物類(lèi)型脂溶性強(qiáng)，穿越細(xì)胞膜較為容易），毒性也沒(méi)有PBD那么強(qiáng)。

（圖片來(lái)源：映恩生物招股書(shū)）

       基于此，映恩生物與BioNTech、百濟(jì)神州、Adcendo不斷發(fā)生BD于技術(shù)合作交易，根據(jù)其遞交港交所的招股書(shū)顯示，它在IPO之前的交易總金額已經(jīng)超過(guò)40億美元。

       此外，BD交易在首付款deal之后順利與否，需要看的是后期外國(guó)藥企對(duì)BD管線的重視程度以及是否考慮繼續(xù)擴(kuò)大合作。從這個(gè)角度去看，映恩生物無(wú)疑是國(guó)內(nèi)biotech的“高分玩家”。

       Adcendo方面，兩方第一次訂立合作協(xié)議是在2023年1月，那時(shí)簽訂了技術(shù)許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，Adcendo將獲得映恩生物獨(dú)創(chuàng)的DITAC平臺(tái)的技術(shù)許可，用于其治療間葉組織腫瘤的uPARAP ADC項(xiàng)目。在之后的5月，二者合作擴(kuò)大，根據(jù)協(xié)議，Adcendo有機(jī)會(huì)提名兩個(gè)新的ADC靶點(diǎn)。再到今年11月底，合作再次深化：二者行使了戰(zhàn)略許可協(xié)議中的選擇權(quán)，進(jìn)一步擴(kuò)大戰(zhàn)略合作，借助映恩生物創(chuàng)新ADC平臺(tái)技術(shù)為Adcendo開(kāi)發(fā)更多ADC藥品。

（圖片來(lái)源：Adcendo官網(wǎng)）

       而B(niǎo)ioNTech與映恩生物的合作也是業(yè)內(nèi)的一樁美談。站在雙方合作的角度，二者關(guān)于目前三條管線的交易并不是一蹴而就的；二者第一次簽訂合作協(xié)議是在2023年4月，BD了DB-1303和DB-1311兩款分子，之后在2023年8月，才BD第三條管線DB-1305，第二次BD可以說(shuō)明BioNTech對(duì)家公司官網(wǎng)技術(shù)的信任程度。站在BioNTech的角度，其在今年的研發(fā)日中對(duì)映恩生物的ADC有著非常大篇幅的描述——關(guān)于未來(lái)與PM8002聯(lián)用的愿景。

（圖片來(lái)源：BioNTech官網(wǎng)PPT）

       映恩生物與百濟(jì)神州的合作則是在2023年12月份公布的，目前可以猜測(cè)還只是研發(fā)平臺(tái)之間的合作，并沒(méi)有具體的管線出來(lái)。

       GSK選擇和映恩生物合作，并不是沒(méi)有緣由，這家優(yōu)質(zhì)的ADC biotech，已經(jīng)成為了外國(guó)藥企ADC管線引進(jìn)和平臺(tái)合作的優(yōu)先對(duì)象。

       02 GSK——實(shí)體瘤領(lǐng)域的現(xiàn)在

       站在今天的眼光去看GSK在腫瘤領(lǐng)域尤其是實(shí)體瘤領(lǐng)域的布局，總會(huì)覺(jué)得沒(méi)有那么驚艷和出彩——讓人眼前一亮的管線很少。

       其實(shí)和大部分的MNC類(lèi)似，GSK在實(shí)體瘤領(lǐng)域有著核心單品Jemperli在作為主干去存在——Jemperli同樣是一款PD-1單抗，該藥獲批時(shí)間作為PD-1單抗不算早：2021年FDA才加速批準(zhǔn)，2023年全年Jemperli銷(xiāo)售額為1.41億英鎊（今天的匯率換算為1.79億美元），科睿唯安預(yù)測(cè)到2029年銷(xiāo)售額將達(dá)到7.76億美元。對(duì)于PD-1單抗，GSK和它的單品Jemperli并沒(méi)有搶到該類(lèi)單品放量“跑 馬占地”的黃金時(shí)期。

       除了該P(yáng)D-1單抗之外，GSK在實(shí)體瘤領(lǐng)域的其它管線也乏善可陳。根據(jù)其9月底公布的管線進(jìn)展來(lái)看，其實(shí)體瘤領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)方向主要在免疫療法的其它單抗階段，在II期以上的臨床中，TIGHT單抗是令人重視，NSCLC適應(yīng)癥上的聯(lián)用療法已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床。不過(guò)TIGHT單抗眾所周知，羅氏的TIGHT單抗在NSCLC失敗為該靶點(diǎn)單抗的開(kāi)發(fā)蒙上了一層陰影。這個(gè)靶點(diǎn)本身是個(gè)不錯(cuò)的靶點(diǎn)，但目前來(lái)看擁有很大的不確定性。

       此外，TSR-022則是TIM-3單抗，該單抗的火熱也是三四年前的事情，現(xiàn)在的眼光去看也不算非常前沿。

（圖片來(lái)源：GSK三季度末pipeline下載）

       目前GSK手上有眾多的免疫療法單抗，那么目前GSK會(huì)如何做呢？與ADC聯(lián)用似乎是一個(gè)不錯(cuò)的戰(zhàn)略方向。而其中變革的關(guān)鍵一步，則是引進(jìn)瀚森的ADC：2023年10月20日和12月20日，兩個(gè)月內(nèi)翰森制藥與GSK就翰森旗下兩款臨床階段ADC（分別靶向B7-H3和B7-H4）藥物達(dá)成合作，合計(jì)首付款高達(dá)1.7億美元。

       從目前來(lái)看，B7-H3 ADC的進(jìn)度推進(jìn)是非常成功的。今年的WCLC大會(huì)上，瀚森的B7-H3 ADC——HS20093在SCLC上展現(xiàn)了不俗的療效：在Ia期的臨床試驗(yàn)中，53名患者可評(píng)估療效。在8.0 mg/kg劑量組（31名患者）中，ORR達(dá)到了61.3%；在10.0 mg/kg劑量組（22名患者）中，ORR達(dá)到了50.0%。在mPFS方面，8mg/kg劑量組mPFS為5.9個(gè)月，10mg/kg劑量組的mPFS為7.3個(gè)月。

       引進(jìn)的瀚森B7-H3 ADC是較為明智的選擇，其不僅獲得了中美聯(lián)合在SCLC上的突破性療法認(rèn)定，且已經(jīng)開(kāi)展了兩項(xiàng)針對(duì)SCLC的III期臨床；此外，該靶點(diǎn)能夠拓展的適應(yīng)癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止是SCLC，映恩目前的同靶點(diǎn)ADC已經(jīng)的IIa期臨床受試者招募包括非小細(xì)胞肺癌，食管鱗狀細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，小細(xì)胞肺癌，去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       而引進(jìn)的B7-H4 ADC——HS-20089則主要針對(duì)婦科癌癥，從目前臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，未來(lái)大概率主打的適應(yīng)癥是三陰性乳腺癌。

       除此之外，還有一條Sting激動(dòng)劑型的ADC——XMT2056，該條管線則較為坎坷，2023年3月，其I期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)治療相關(guān)的致命級(jí)嚴(yán)重不良事件，一度陷入臨床暫停的困境。

       目前能給較為穩(wěn)定預(yù)期的，也只有瀚森的B7-H3管線。但對(duì)于GSK這樣一家大型MNC來(lái)說(shuō)，這樣單薄的布局未免上太過(guò)“寒磣”，因此，接下來(lái)大概率是繼續(xù)進(jìn)行BD。而接下來(lái)的動(dòng)作預(yù)測(cè)，才是更加值得重點(diǎn)關(guān)注的。

       03 GSK——實(shí)體瘤領(lǐng)域的未來(lái)

       根據(jù)GSK自身關(guān)于腫瘤領(lǐng)域的PPT披露，目前早期的潛力管線中，值得關(guān)注的是差異化的能與Jemperli聯(lián)用的免疫療法，以及在ADC上尋找潛在的機(jī)會(huì)去投資。

（圖片來(lái)源：GSK官網(wǎng)PPT）

       在前者上，GSK已經(jīng)有了較多的布局，即TIGHT單抗、TIM3單抗等。而目前更加值得關(guān)注的是后者：GSK目前在ADC上僅布局兩條管線看起來(lái)是并不足的，在未來(lái)的一到兩年之內(nèi)，來(lái)中國(guó)進(jìn)行繼續(xù)“掃貨”的可能性較大。

       從過(guò)往的橫向時(shí)間軸來(lái)看，GSK是在2022年開(kāi)始進(jìn)行ADC方向的BD布局的，首先BD的是Mersana的XMT2056，但該款A(yù)DC如上文所說(shuō)，在臨床I期出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，這才在去年開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向中國(guó)，連續(xù)BD了兩條瀚森的管線，未來(lái)繼續(xù)來(lái)“進(jìn)貨”也是大概率的事情。

（圖片來(lái)源：凱萊英藥聞）

       從當(dāng)下的維度來(lái)看，GSK與映恩生物交易的ADC是一款臨床前連靶點(diǎn)都還沒(méi)披露的ADC——DB-1324，主要針對(duì)的是胃癌和腸癌的消化道癌種。而目前GSK已經(jīng)BD的瀚森ADC目前確定性強(qiáng)的適應(yīng)癥為SCLC和三陰性乳腺癌。

       而國(guó)內(nèi)的ADC藥物格局來(lái)看，映恩生物目前的ADC資產(chǎn)來(lái)看，大中華區(qū)之外的權(quán)益被BD了非常之多。當(dāng)然，并不排除沖線BioNTech當(dāng)時(shí)的情況——“回頭客”進(jìn)行二次交易的情況。但是適當(dāng)尋找國(guó)內(nèi)目前ADC平臺(tái)出眾的公司，尋找還沒(méi)有BD的管線，也是非常有必要的。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，宜聯(lián)生物或許是一家不錯(cuò)的選擇。它同樣有著數(shù)量眾多的BD交易為其ADC研發(fā)的質(zhì)量進(jìn)行背書(shū)，近期再鼎的DLL3 ADC臨床I期驚艷眾人，該款A(yù)DC就是與宜聯(lián)的手筆。目前宜聯(lián)生物手里比較有可能BD的ADC是靶向NaPi2b靶點(diǎn)的YL205。

       NaPi2b這個(gè)靶點(diǎn)也是個(gè)坎坷的靶點(diǎn)，羅氏和Mersana的同靶點(diǎn)藥物在卵巢癌適應(yīng)癥上均遭受了沉重打擊，目前TUB-040是該靶點(diǎn)上進(jìn)展較快的藥物。不過(guò)刻舟求劍并不好，因?yàn)榱_氏名為L(zhǎng)IFA的ADC的payload為MMAE，旁觀者效應(yīng)并不如dxd類(lèi)型的payload，而宜聯(lián)生物的平臺(tái)payload同樣是基于dxd的改良款。

       目前，該靶點(diǎn)的臨床I/II期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，如果I期試驗(yàn)做出了較好的結(jié)果，那么BD的可能性是非常大的。

       此外，不排除GSK在中國(guó)BD一款A(yù)K112、PM8002類(lèi)型的雙抗，畢竟其PD-1單抗Jemperli上市已經(jīng)時(shí)間很晚，沒(méi)有吃上PD-1市場(chǎng)的紅利，現(xiàn)今開(kāi)始布局雙抗領(lǐng)域，想吃到PD-1/VEGF雙抗的紅利并不難。接下來(lái)就看是海外收購(gòu)公司，還是直接來(lái)國(guó)內(nèi)進(jìn)行雙抗的BD了。

       結(jié)語(yǔ)：

       GSK在ADC上布局的決心已經(jīng)在其自身的PPT中得到了展現(xiàn)，未來(lái)大概率還是來(lái)中國(guó)進(jìn)行掃貨，而究竟是映恩生物的另一條管線，還是宜聯(lián)生物目前的YL205，亦或是其它家的ADC、雙抗管線，都值得投資者們跟蹤關(guān)注，就看下一個(gè)“幸運(yùn)兒”是誰(shuí)了。