線粒體（Mitochondria）是細(xì)胞內(nèi)的“能量工廠”，線粒體功能障礙是衰老的關(guān)鍵標(biāo)志，可導(dǎo)致生理衰退和慢性疾病。線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU） 是一種位于線粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)復(fù)合體，主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子（Ca2+）運(yùn)輸?shù)骄€粒體基質(zhì)中。在骨骼肌中，由MCU調(diào)節(jié)的線粒體鈣離子（mtCa2+）攝取，在氧化代謝和ATP的產(chǎn)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
年齡相關(guān)的線粒體活性下降與肌少癥（Sarcopenia）相關(guān)，肌少癥的特征是肌肉量、力量和功能減少。雖然運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可減少肌少癥，但靶向mtCa2+攝取的直接治療策略仍未得到探索。富含多酚類物質(zhì)的飲食顯示出治療肌少癥的前景，但其分子機(jī)制尚不清楚。因此，還需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)開(kāi)發(fā)增強(qiáng)線粒體生物能的干預(yù)措施，以解決年齡相關(guān)的肌肉功能障礙。
2024年11月26日，雀巢研究所和意大利帕多瓦大學(xué)的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Mitochondrial calcium uptake declines during aging and is directly activated by oleuropein to boost energy metabolism and skeletal muscle performance 的研究論文。
該研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體的鈣攝取會(huì)下降，而橄欖苦苷（Oleuropein）會(huì)直接激活線粒體的鈣攝取，從而促進(jìn)能量代謝和骨骼肌的表現(xiàn)。
該研究確立了線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU） 依賴的mtCa2+攝取的調(diào)節(jié)作為一種新型衰老機(jī)制，首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過(guò)直接激活MCU和高度特異性的線粒體生物能學(xué)來(lái)提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，在人類骨骼肌中，mtCa2+和MCU活性的增加與不同類型運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練所引起的線粒體適應(yīng)性變化有關(guān)，刺激mtCa2+的攝取足以驅(qū)動(dòng)這些適應(yīng)性變化。相反，mtCa2+的攝取對(duì)于正常肌肉代謝和收縮功能來(lái)說(shuō)是限制性的，在骨骼肌中敲除MCU基因會(huì)降低線粒體的氧化能力，減少肌肉力量和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。
此外，MCU復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基還能精細(xì)調(diào)節(jié)肌肉生理功能，例如，在骨骼肌中特異性敲除線粒體鈣攝取蛋白1（MICU1）會(huì)破壞線粒體鈣離子攝取，影響能量代謝，導(dǎo)致肌纖維損傷和肌肉無(wú)力及疲勞。人類遺傳學(xué)也證實(shí)了MCU復(fù)合物介導(dǎo)的mtCa2+攝取在肌肉生理學(xué)中發(fā)揮核心作用。MICU1的單基因突變會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)遺傳病，具有肌病表型，表現(xiàn)為嚴(yán)重的疲勞和倦怠。
這些研究共同強(qiáng)調(diào)了mtCa2+調(diào)節(jié)與骨骼肌健康之間穩(wěn)固的聯(lián)系，但MCU在肌肉萎縮癥等慢性疾病和衰老方面的作用尚未得到充分理解，也沒(méi)有可用于激活MCU以提高mtCa2+的可轉(zhuǎn)化的治療工具和干預(yù)措施。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在模式生物和人類中，隨著年齡增長(zhǎng)，線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)因子1 （MCUR1）下調(diào)，從而導(dǎo)致mtCa2+攝取能力下降。在細(xì)胞和體內(nèi)的遺傳挽救實(shí)驗(yàn)表明，MCUR1的降低直接導(dǎo)致線粒體能量代謝受損。
為了解決上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)篩選了5000個(gè)存在于食物中的天然生物活性分子，并發(fā)現(xiàn)來(lái)自橄欖的天然多酚類物質(zhì)橄欖苦苷（Oleuropein，OLE）是一種有效的和選擇性的線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU） 激活劑，對(duì)骨骼肌具有治療潛力。
具體來(lái)說(shuō)，橄欖苦苷通過(guò)直接將其去糖基化代謝產(chǎn)物與MCU的MICU1亞基結(jié)合來(lái)刺激mtCa2+的攝取，誘導(dǎo)急性增能效應(yīng)和慢性適應(yīng)，從而增加體內(nèi)的氧化代謝和肌肉性能。橄欖苦苷還克服了年齡相關(guān)的MCUR1依賴性mtCa2+受損，并挽救了老年小鼠的線粒體活性和身體性能。
總的來(lái)說(shuō)，該研究確立了MCU依賴的mtCa2+攝取的調(diào)節(jié)作為一種新型的衰老機(jī)制，并首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過(guò)直接激活MCU和高度特異性的線粒體生物能學(xué)來(lái)提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子。橄欖苦苷具有良好的安全性和對(duì)肌少癥和衰老的益處，因此具有臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化潛力。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00417-0
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