在圍繞Trop2 ADC建立腫瘤管線基石的宏偉遠景破滅之后，吉利德現(xiàn)在又找到了新的ADC戰(zhàn)略出路——位于德國慕尼黑的Biotech公司Tubulis。
12月3日，吉利德和Tubulis達成了總額4.65億美元的合作協(xié)議，吉利德將獲得該公司專有的Tubutecan平臺和Alco5平臺，Tubulis負責靶點驗證，除了2000萬美元的預付款之外，如果Gilead決定獨家許可該合作項目，它還將獲得3000萬美元的期權行權費?？偟膩碚f，包括開發(fā)和商業(yè)化里程碑，Tubulis將有權獲得高達4.15億美元，加上如果產(chǎn)品上市，Tubulis還能分到預計有百分之十以上的兩位數(shù)版稅。
Tubulis本身是在2019年從德國萊布尼茨研究所和路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學中分離出來的產(chǎn)物。最初嶄露頭角是在2020年，當時宣布完成了一筆1070萬歐元的A輪融資，主要由歐洲本土資本參與，2023年4月和BMS達成了超過10億美元的合作。而到了2024年美國投資者開始參與，這家公司隨即開始在美國布局業(yè)務，此次和吉利德的合作并不讓人意外。
新技術能拯救吉利德的腫瘤業(yè)務嗎？
目前上市的ADC大部分是通過馬來酰亞胺通過邁克爾受體和抗體上的半胱氨酸選擇性生物偶聯(lián)策略生產(chǎn)，但是Tubulis打算另辟蹊徑。
以DS8201為例，DS-8201的Linker-Payload以Exatecan mesylate（DXd）作為起始原料，經(jīng)兩步成酰胺反應引入GGFG四肽Linker（Glycyn-Glycyn-Phenylalanyn-Glycyn）和可與巰基反應的馬來酰亞胺基團（mc-GGFG-DXd）；然后采用傳統(tǒng)的半胱氨酸偶聯(lián)策略，利用TCEP打開鏈間二硫鍵，與mc-GGFG-DXd偶聯(lián)得到DS-8201a。
然而，馬來酰亞胺在存在外源性巰基的情況下，會發(fā)生逆邁克爾加成和巰基交換反應而導致不穩(wěn)定。由此導致的藥物在循環(huán)初期脫落會增加脫靶毒性并降低ADCs的療效。而目前上市的11款ADCs中，有9款是用了馬來酰亞胺的。
大多數(shù)ADCs也確實可見明顯的毒副作用，這使得實際一些適應癥使用時，要考慮ADCs的用量，為一些毒副作用準備臨床解決措施。
另外一個問題則是ADC的不期望聚集，一般而言，ADC環(huán)境中使用的許多藥物是疏水性的。這使得在實際生產(chǎn)中需要用有機溶劑增加溶解度，而藥物的疏水性增加了最終產(chǎn)品中高分子量物質(HMWS)的形成，損害了藥物代謝動力學特征和功效。
而為了解決上述這些穩(wěn)定性和功效問題，Tubulis的研究人員通過引入乙炔基膦酸酯用于肽和蛋白質的修飾。乙炔基膦酸酯是更加惰性的邁克爾受體底物，相對而言更難發(fā)生逆邁克爾反應。
而乙炔基膦酰亞胺基結構中的親水性基團可以顯著提高ADC藥物的水溶性，減少不期望聚集。
研究人員開發(fā)了PEG12和PEG24兩種親水取代基，其能夠產(chǎn)生每個抗體具有八個MMAE有效載荷的第一個乙炔基膦酰亞胺基ADC。（DAR：8）
考慮到上述內容是該公司P5技術平臺的產(chǎn)物，此后該公司應該是在拓撲異構酶I抑制劑（Topo-I）這個Payload中進行了P5連接技術的概念驗證。由此產(chǎn)生了Tubutecan-Topo-I平臺。后續(xù)開發(fā)可能也會以拓撲異構酶I抑制劑為主。考慮到Trodelvy用的也是Topo-I，或許吉利德就會嘗試去用新技術來更新迭代Trodelvy。
總結
考慮到此前吉利德在Trop2 ADC上的失利，這一損失使得以Trop2 ADC Trodelvy為核心打造腫瘤管線基石的戰(zhàn)略邁向流產(chǎn)，想要在腫瘤業(yè)務上推陳出新，或許要從此次合作開始，從頭來過。
參考來源：
M.-A. Kasper, A. Stengl, P. Ochtrop, M. Gerlach, T. Stoschek, D. Schumacher, J. Helma, M. Penkert, E. Krause, H. Leonhardt, C. P. R. Hackenberger, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631.
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/sc/d2sc05678j#!divRelatedContent&articles
https://tubulis.com/publications/
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