國產(chǎn)BIC橫空出世

       12月4日，益方生物發(fā)布公告：公司宣布在近日完成D-2570針對銀屑病的二期臨床試驗并取得積極的結(jié)果。

       D-2570是益方生物自主研發(fā)的一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市場重視，基于其所處賽道的潛在巨大市場空間，以及其展現(xiàn)的Best in class潛力。

       過去JAK家族上市藥物除了初代的JAK抑制劑，主要以泛JAK抑制劑、迭代高選擇抑制劑為主，這兩個策略前者獲得治療領(lǐng)域拓寬的同時不可避免出現(xiàn)較大毒性問題，后者雖降低了初代JAK抑制劑的副作用問題但還是難逃FDA的黑框警告。

       TYK2是JAK家族中的“異類”，TYK2在調(diào)節(jié)IL-23、IL-12和1型IFN等細胞因子時，其它細胞因子不會受到影響（幾乎只影響免疫相關(guān)信號傳導），同時新一代TYK2變構(gòu)抑制劑可靶向TYK2的“假激酶”調(diào)控域JH2能夠高選擇性地抑制TYK2，從而不影響其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，這在治療自免疾病中尤為重要。值得注意的是，已經(jīng)獲批TYK2抑制劑BMS的氘可來昔替尼是全球唯一一個不帶黑框的JAK家族抑制劑，2023年上市首年賣出1.7億美元，BMS預測其銷售峰值有望達到40億美元。

       由此，TYK2靶點藥物也成了MNC巨頭購物清單中的重點目標之一，大額BD交易頻出，益方生物D-2570二期數(shù)據(jù)一出，BD預期日愈強烈。

       TYK2大額交易頻出

       在眾多“帶著黑框”的JAK抑制劑前輩的商業(yè)化光芒下（2023年蘆可替尼、烏帕替尼銷售額分別為43美元、39.7億美元），相信潛在安全性更佳的TYK2抑制劑市場潛力無用贅敘。

       近年來，全球TYK2抑制劑的BD交易頻發(fā)，高光制藥就臨床前階段TYK2/JAK1抑制劑與Biohaven達成授權(quán)合作的總金額近10億美元，武田選擇以“天價”60億美元（其中40億美元首付款）收購Nimbus當時處于二期臨床的潛在同類最佳TYK2抑制劑，更早實現(xiàn)TYK2抑制劑授權(quán)的海思科已經(jīng)在穩(wěn)定收取Alumis穩(wěn)定推進海外臨床帶來的數(shù)千萬美元里程碑。

       盡管以氘可來昔替尼為代表的TYK2抑制劑具備較其他JAK家族靶點抑制劑安全性更佳、口服依從性強等的優(yōu)點，但在市場看來TYK2抑制劑的療效優(yōu)勢相比IL-17A等生物制劑“不夠明顯”。

       于是氘可來昔替尼的“Me better”受到市場歡迎，Nimbus賣給武田的TYK2抑制劑TAK-279便是Fast follow或Me better策略的產(chǎn)物。從TAK-279的中重度銀屑病二期臨床數(shù)據(jù)分析（該臨床設(shè)計與氘可來昔替尼的二期研究IM011-011趨近），15mg組患者12周達到PASI 75為67.9%、PASI 90為45.3%，PASI 100為15.1%，最高劑量30mg組患者相比15mg組PASI 100數(shù)值上更高為32.7%。（氘可來昔替尼二期數(shù)據(jù)PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例分別為67%-75%、43%-44%、9%-25%）如果不考慮IM011-011研究43%的生物制劑經(jīng)治患者比例高于TAK-279二期研究，那么其二期臨床的療效接近氘可來昔替尼。

       TAK-279暫時從二期的臨床數(shù)據(jù)層面沒有讓市場找到其強于氘可來昔替尼的驗證或其達成60億美元價值，市場在期待更強的TYK2抑制劑出現(xiàn)，去打破其創(chuàng)造的BD記錄。

       D-2570，Best in class潛力十足

       天命人會是D-2570嗎？

       益方生物公布的D-2570二期數(shù)據(jù)，讓投資者看到了“Best in class”的潛力，同時其在國產(chǎn)TYK2抑制劑研發(fā)進度層面處于領(lǐng)先者的位置。

       和BMS的氘可來昔替尼走的路線一樣，D-2570是靶向TYK2假激酶結(jié)構(gòu)域JH2部位的新型TYK2抑制劑，以此來避免產(chǎn)生與JAK1-3抑制劑相關(guān)的毒性。D-2570通過抑制TYK2激酶的活性，進而阻斷TYK2依賴的細胞因子信號傳導介導的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎癥因子釋放，參與免疫調(diào)節(jié)。

       D-2570臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，一方面D-2570的口服生物利用度較高，另一方面對JAK1的選擇性高達近1000倍，預示在臨床上會有更大的安全窗口。

       同樣氘可來昔替尼對JAK1的JH1選擇性較好，D-2570這樣設(shè)計主要原因可能是高選擇性JAK1抑制劑會減少了抑制其他JAKs可能帶來的潛在風險，降低炎癥因子的產(chǎn)生，從而改善自身免疫性疾病的癥狀和體征，增加了治療藥物安全性。

（圖源：興證醫(yī)藥）

       D-2570最新公布的治療中重度銀屑病臨床二期顯示，161名患者分為中、低、高三個劑量組，12周后三個劑量組PASI 75應答率為85.0%-90.0%（安慰劑組為12.5%），PASI 90應答率為70.7%-77.5%（安慰劑組為5.0%），PASI 100應答率為39.0%-50.0%（安慰劑組為2.5%），sPGA 0/1應答率（皮損完全清除或基本清除）為80.5%-87.5%（安慰劑組為20.0%）。

       目前尚不清楚益方生物最大爬坡劑量為多少毫克，但基于臨床前數(shù)據(jù)其安全窗口較大；該項臨床試驗中，益方生物尚未公布161名患者中有多大比例的生物制劑經(jīng)治患者（臨床招募和數(shù)據(jù)發(fā)布電話會議明確有生物制劑經(jīng)治患者）。單從D-2570展現(xiàn)的療效數(shù)據(jù)分析（非頭對頭臨床比較，供參考），其二期療效顯著優(yōu)于氘可來昔替尼、TAK-279，說是潛在“Best in class”TYK2抑制劑絲毫沒有問題。

       安全性方面，觀察到的治療期間不良事件（TEAE）絕大多數(shù)為一級或二級，三級以上非常少，沒有四級事件和嚴重不良反應（SAE）。12周治療期后沒有病人停藥，未來有更長時間觀察長期安全性。

       D-2570現(xiàn)有的PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1應答率的療效數(shù)據(jù)已經(jīng)媲美現(xiàn)有療效最佳的IL-17A生物制劑，結(jié)合D-2570作為TYK2抑制劑自身的口服、安全性優(yōu)勢，未來出海價值拉滿。

       益方生物價值或嚴重低估

       益方生物作為潛在同類最佳TYK2抑制劑D-2570的創(chuàng)新Biotech，其現(xiàn)有68.29億市值顯然是嚴重低估的。

       除了D-2570之外，目前公司已商業(yè)化管線有第三代EGFR貝福替尼，KRAS G12C抑制劑D-1553已經(jīng)處于NDA階段（國產(chǎn)第二款），口服選擇性ER降解劑D-0502處于臨床三期（進度領(lǐng)先）和URAT1抑制劑D-0120處于二期臨床。

       從管線梯隊來看，益方生物短期內(nèi)存在商業(yè)化放量的預期填充，中長期也具備有核心競爭力的管線催化，不僅布局非常緊湊，而且發(fā)展后勁十分足。

       首先分析貝福替尼，盡管第三代EGFR抑制劑在國內(nèi)有紅海格局化的趨勢，但益方生物的合作伙伴貝達藥業(yè)在肺癌領(lǐng)域和EGFR抑制劑賽道有很強的商業(yè)化能力，貝達藥業(yè)的?？颂婺嵩?023年銷售額仍維持在10億以上，綜合考慮到貝達藥業(yè)將部分?？颂婺徂D(zhuǎn)化為貝福替尼和貝福替尼進入醫(yī)保后的放量，保守估計銷售峰值達到10-15億相對合理，結(jié)合益方生物15%的銷售分成對應1.5-2.25億利潤。

       KRAS G12C抑制劑D-1553距離商業(yè)化臨門一腳，這個賽道雖然是個“亂局”（三家國產(chǎn)前后商業(yè)化），但初始市場不小并且鹿死誰手尚未可知。在KRAS G12C抑制劑獲批前，國內(nèi)缺乏針對KRAS G12C突變的治療手段（以PD-1和化療為主），同時KRAS G12C突變占到非小細胞肺癌患者大約12%，市場并不算小。另外，益方生物國內(nèi)合作伙伴是正大天晴，商業(yè)化能力過硬。方正證券測算，2030年D-1553以15%的市占率達到銷售額11.58億，結(jié)合與正大天晴合作的潛在里程碑，以及假設(shè)15-20%的銷售分成，亦能獲得每年穩(wěn)定的利潤分成。

       D-0502作為國內(nèi)唯一一個進入三期的口服SERD，有望享受優(yōu)良競爭格局和背后乳腺癌巨大市場的蛋糕。70%的乳腺癌患者為雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌，內(nèi)分泌治療是作為前線治療的重要手段（SERD是其中一類常用藥物，典型藥物為氟維司群），而氟維司群作為專利過期藥物2022年在國內(nèi)院內(nèi)銷售仍能超過9億元，可以判斷D-0502成藥后大概率也是過十億的品種。目前，D-0502已有單藥治療ER+\HER2-的乳腺癌患者一期臨床中展現(xiàn)出初步療效，CBR為47.1%、ORR為15.7%。

       URAT1抑制劑D-0120同樣是潛在市場巨大的創(chuàng)新分子，其針對高尿酸血癥和痛風患者，過去URAT1抑制劑實際已經(jīng)得到了苯溴馬隆、雷西納德等藥物的療效驗證，但真正重頭戲在于安全性層面。從D-0120國內(nèi)IIa期臨床看到，其治療用量不僅劑量極大低于雷西納德的上市劑量，在4mg的劑量下即可達到200mg雷西納德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出現(xiàn)肝毒性），而且在每日給藥4mg劑量下患者的血尿酸達標率達80%。（當初AZ對雷西納德寄予厚望，認為其能夠超過10億美元銷售額，后因雷西納德展現(xiàn)腎毒性而落下帷幕）可以說D-0120的成藥有一定難度，需要通過大三期驗證，但一旦成藥，市場非常廣闊。

       結(jié)語：益方生物在手的一款商業(yè)化藥物和一款即將商業(yè)化藥物實際上給了公司設(shè)立了一個穩(wěn)固的基本盤，即便什么都不做，公司未來都能穩(wěn)定的躺著收分成。而口服SERD、URAT1抑制劑而是公司的中堅預期力量，但凡其中一個成藥都將是10億級以上的品種；而D-2570目前則是展現(xiàn)了BIC潛力，未來進一步的二期詳細臨床數(shù)據(jù)披露，其BD交易價值起步在10億美元以上。顯然，這樣擁有優(yōu)良管線儲備和未來短期能快速見到商業(yè)化收入的創(chuàng)新藥公司，低于百億市值顯然是被嚴重低估的，或許可以靜待市場給出評判。