2009年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出首個腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究時代。此后，Hans Clevers 成立了類器官技術(shù)孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家類器官研究公司。自2009年以來，類器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類器官和更復(fù)雜的類器官不斷涌現(xiàn)，為新藥研發(fā)、精準(zhǔn)治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了更強大的工具。
胰腺有兩個主要的作用：幫助消化食物和控制血糖水平。對于這兩種任務(wù)，胰腺需要使用不同類型的細(xì)胞來完成。研究人員通過觀察類器官來研究胰腺是如何工作的。然而，到目前為止，大多數(shù)類器官通常只存在一種類型的細(xì)胞，這使得我們更難從整體上理解胰腺。
因此，研究人員希望能夠構(gòu)建一種包含真實胰腺中含有的所有細(xì)胞類型的胰腺類器官，從而研究這些細(xì)胞之間的相互作用，更深入地了解胰腺發(fā)育。
2024年12月2日，Hans Clevers 教授團隊等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages 的研究論文。
該研究成功構(gòu)建了一種全新的胰腺類器官——人類胎兒胰腺類器官（hfPO），其包括了胰腺中所有的三種關(guān)鍵細(xì)胞類型（腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞），這是以前的胰腺類器官無法實現(xiàn)的。該研究還發(fā)現(xiàn)了一種表達(dá)全新的干細(xì)胞——LGR5+三潛能干細(xì)胞，能夠分化為胰腺的三種關(guān)鍵細(xì)胞類型。
這項研究為胰腺的早期發(fā)育提供了更清晰的視圖，幫助我們更好地了解胰腺，并有助于我們在未來開發(fā)治療胰腺疾病的新方法。
胰腺包含三種主要的細(xì)胞類型：腺泡細(xì)胞（Acinar cell）、導(dǎo)管細(xì)胞（Ductal cell）和內(nèi)分泌細(xì)胞（Endocrine cell），這些細(xì)胞類型中的每一種都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中，腺泡細(xì)胞釋放有助于分解食物的酶，導(dǎo)管細(xì)胞形成通道將酶運送到腸道，最后，內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素等激素來控制血液中的血糖水平。
在在這項最新研究中，研究團隊從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中構(gòu)建了18個人類胎兒胰腺類器官（hfPO）系。其中4個來自15-16周樣本的hfPO，在優(yōu)化培養(yǎng)條件下呈指數(shù)級擴增，可產(chǎn)生全部三種胰腺細(xì)胞類型——腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞。
hfPO的建立
在構(gòu)建的胰腺類器官中，研究團隊通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-Seq）在胎兒胰腺和hfPO中發(fā)現(xiàn)了一種罕見的新型干細(xì)胞，其表達(dá)LGR5蛋白，這些LGR5+細(xì)胞與成人胃腸道干細(xì)胞共享多個生物標(biāo)志物，在體外，單個LGR5+類器官來源的細(xì)胞衍生的類器官具有發(fā)育成所有三種細(xì)胞類型（腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞）的獨特能力，而且能發(fā)揮這些細(xì)胞類型的預(yù)期功能。
胰腺類器官的顯微圖像，洋紅色表示細(xì)胞核，青色表示分泌消化酶的腺泡細(xì)胞
這些發(fā)現(xiàn)描述了一種能夠在體外長期擴增并能產(chǎn)生所有三種胰腺細(xì)胞系的人類胎兒三潛能干/祖細(xì)胞——LGR5+三潛能干細(xì)胞。
通過該研究構(gòu)建的胰腺類器官，研究團隊發(fā)現(xiàn)了胰腺如何發(fā)育的新信息。他們發(fā)現(xiàn)，胎兒胰腺干細(xì)胞存在的時間要比之前在小鼠研究中觀察到的更長。有趣的是，從這些干細(xì)胞中生長的類器官可以在數(shù)年內(nèi)快速生長，同時仍然能夠產(chǎn)生胰腺中的三種主要細(xì)胞類型。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了小鼠和人類胰腺發(fā)育的另一個關(guān)鍵差異，LGR5蛋白可以標(biāo)記不同組織中的干細(xì)胞，而這種蛋白質(zhì)只出現(xiàn)在人類胰腺干細(xì)胞中，而不在小鼠中。這也提示了我們研究人類生物學(xué)的重要性，因為利用動物細(xì)胞不可能發(fā)現(xiàn)這種差異。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中建立的人類胎兒胰腺類器官（hfPO）能夠長期擴增；hfPO再現(xiàn)了人類胎兒胰腺上皮的復(fù)雜性；hfPO分化后可產(chǎn)生功能性的腺泡細(xì)胞系和內(nèi)分泌細(xì)胞系；LGR5蛋白是能夠發(fā)育出胰腺三種細(xì)胞類型的三潛能干細(xì)胞的標(biāo)志。
總的來說，該研究構(gòu)建了模擬胎兒胰腺的新型類器官，可以給研究人員提供新方法來研究基因和環(huán)境如何影響胰腺的發(fā)育和健康。最終，研究這些類器官有助于開發(fā)再生療法和治療胰腺疾病的新藥物。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01254-6
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