近日，益方生物宣布，其自主研發(fā)的選擇性靶向酪氨酸激酶2（TYK2 JH2）的口服抑制劑D-2570已于近日完成針對銀屑病的二期臨床試驗(yàn)，并取得了積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果1：三個不同劑量用藥組的所有療效指標(biāo)與安慰劑組相比均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。D-2570的數(shù)據(jù)表現(xiàn)也優(yōu)于已上市的同類TYK2抑制劑，并且在效果上可與抗體生物藥（如抗IL-17A, 抗IL-23抗體）相媲美。在D-2570治療12周時，低、中、高三個劑量組中PASI 75應(yīng)答率為85.0%-90.0%，顯著高于安慰劑組的12.5%，達(dá)到本次研究的主要終點(diǎn)。在其他療效指標(biāo)上，三個劑量組PASI 90應(yīng)答率為70.7%-77.5%，安慰劑組為5.0%。PASI 100應(yīng)答率為39.0%-50.0%，安慰劑組為2.5%。sPGA 0/1應(yīng)答率為80.5%-87.5%，安慰劑組為20.0%。
PASI 75、90、100：銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）相對于治療前基線至少改善75%、90%、100%。
sPGA 0/1：靜態(tài)臨床醫(yī)生整體評估 0/1（即皮損完全清除或基本清除）。
在安全性方面， D-2570的各個劑量組均顯示出良好的耐受性和安全性，治療期間出現(xiàn)的不良事件和不良反應(yīng)絕大部分為輕中度，總體發(fā)生率略高于安慰劑組，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE）。與同類TYK2抑制劑安全性特征相類似，未觀察到新出現(xiàn)的安全性信號。
此次二期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)評價D-2570治療中、重度斑塊狀銀屑病有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT06278350）。共招募161名銀屑病患者入組，受試者隨機(jī)分配至低、中、高劑量組或安慰劑組（對照組），每日一次口服，連續(xù)12周。
銀屑病是最常見的慢性皮膚病之一，全球患者約有1.25億，是一種治療困難、終身罹患的免疫介導(dǎo)性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在中國，中重度銀屑病患者約有500萬，亟需更多長久有效、安全性佳且使用方便的治療藥物，以更好地滿足疾病長期管理需求2。
隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制的深入研究，抗體生物藥已成為銀屑病系統(tǒng)治療的主要藥物。多項(xiàng)臨床研究療效數(shù)據(jù)顯示：接受白細(xì)胞介素12/23p40（IL-12/23p40）抑制劑烏司奴單抗（高劑量組90毫克）治療第12周時PASI 75為66%- 76%，安慰劑組3%-4%；PASI 90 為37%-51%，安慰劑組1%-2%；sPGA 0/1在 61%-73%，安慰劑組4%3。靶向IL-17A的抑制劑司庫奇尤單抗（高劑量300毫克）治療12周時PASI 75 為76%- 87%，安慰劑組0%-3.3%；PASI 90為 54%- 60%，安慰劑組0%-1.5%；PASI 100 為24%- 43%，安慰劑組0%；sPGA 0/1在 62%- 73%，安慰劑組0%-2.8%4。此外，靶向IL-23受體的口服肽icotrokinra（JNJ-2113）最新披露的數(shù)據(jù)顯示：icotrokinra每日一次給藥16周時 PASI 90和IGA 0/1（皮損清除或基本清除）分別為49.6%和64.7%，其安慰劑組為4.4%和8.3%。
TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號激酶，介導(dǎo)IL-12、IL-23的信號傳導(dǎo)以及I型IFN驅(qū)動的應(yīng)答，但不介導(dǎo)有其他激酶介導(dǎo)的細(xì)胞因子應(yīng)答。因此，靶向TYK2 的選擇性抑制劑可以通過抑制特有的信號通路來最大 程度地減少潛在的不良反應(yīng)。2022年9月，首個用于治療中重度斑塊狀銀屑病的TYK2口服抑制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib，SOTYKTUTM）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并于2023年10月，獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。其在亞洲開展的POETYK PSO-3研究結(jié)果顯示，deucravacitinib（6毫克）用藥16周時PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分別為68.8%、38.2%、4.2%和55.6%，優(yōu)于安慰劑組（8.1%、1.4%、0%和6.8%）5。另外一款在研的TYK2抑制劑zasocitinib（TAK-279）在最高劑量組（30毫克）治療銀屑病患者12周時，PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分別為67%、46%、33%和52%，優(yōu)于安慰劑組（6%、0%、0%和4%）6。
D-2570是益方生物自主研發(fā)的一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。D-2570通過選擇性結(jié)合TYK2假激酶域JH2部位，抑制TYK2激酶的活性，進(jìn)而阻斷TYK2依賴的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的 STAT蛋白的磷酸化，抑制炎癥因子釋放，參與免疫調(diào)節(jié)。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示D-2570對JAK1的選擇性高達(dá)近1000倍，預(yù)示在臨床上會有更大的安全窗口。2022年6月，D-2570獲CDE批準(zhǔn)開展一期臨床試驗(yàn)，并于2023年6月完成入組和所有訪視。2023年12月啟動了針對銀屑病的二期臨床試驗(yàn)。
益方生物首席醫(yī)學(xué)官張靈博士表示：“中、重度斑塊狀銀屑病是一個備受關(guān)注的臨床難題，我們很高興看到D-2570在銀屑病的二期研究中取得了積極進(jìn)展，展現(xiàn)出了良好的皮損清除潛力和可靠的安全性，12周口服治療后的療效可與抗體生物藥相媲美，有希望成為同類最佳（Best-in-class）的TYK2抑制劑。這些數(shù)據(jù)讓我們更有信心探索D-2570在潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病等其他自身免疫性疾病中的療效，力爭為患者提供更多的治療選擇。”
參考資料：
1 詳見益方生物于2024年12月3日披露于上海證券交易所網(wǎng)站（www.sse.com.cn）及指定媒體的《益方生物科技（上海）股份有限公司自愿披露關(guān)于D-2570 II期臨床試驗(yàn)結(jié)果的公告》（公告編號：2024-046）
2 胡煜, 顧恒, 陳崑. 中國中重度銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和未滿足治療需求的系統(tǒng)綜述 [J] . 中華皮膚科雜志, 2023, 56(10) : 965-972. DOI: 10.35541/cjd.20230063.
3 Savage LJ., et al., Ustekinumab in the Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Rheumatol Ther. 2015 Jun;2(1):1-16. doi: 10.1007/s40744-015-0010-2.
4 Frieder J, et al., Secukinumab: a review of the anti-IL-17A biologic for the treatment of psoriasis. Ther Adv Chronic Dis. 2018 Jan;9(1):5-21. doi: 10.1177/2040622317738910.
5 Zhang, J., et al., Deucravacitinib, an oral, selective, allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, in patients from China mainland, Taiwan, and South Korea with moderate to severe plaque psoriasis: a phase 3 randomized clinical trial, British Journal of Dermatology, 2024;, ljae406, https://doi.org/10.1093/bjd/ljae406.
6 Armstrong AW, et al., Tyrosine Kinase 2 Inhibition With Zasocitinib (TAK-279) in Psoriasis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2024 Oct 1;160(10):1066-1074. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.2701.
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