人類身高是一個(gè)非常典型的復(fù)雜形狀，它不是由單個(gè)基因決定，而是被認(rèn)為由多個(gè)基因組成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)所影響，其中每個(gè)基因?qū)ι砀叩挠绊懲ǔＶ挥袔缀撩祝癜l(fā)現(xiàn)的對(duì)身高影響最大的基因突變FBN1E1297G也只影響了約4厘米。
此外，整體身高通常被認(rèn)為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長(zhǎng)的結(jié)果，例如，相同身高的人，腿長(zhǎng)可能并不一樣，從而導(dǎo)致身體的比例不同。人類身高如此多樣性的變化源自構(gòu)成長(zhǎng)骨生長(zhǎng)板（也就是骨骺線）的軟骨細(xì)胞的調(diào)控變化。然而，目前我們?nèi)狈?duì)人類骨骼中軟骨細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控和基因表達(dá)的了解，因此無(wú)法理解控制身高生物學(xué)的基本調(diào)控機(jī)制。
近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究論文。該研究揭示了人類骨骼發(fā)育的功能基因組學(xué)和身高遺傳模式。
在探索復(fù)雜、高度多基因性狀的遺傳基礎(chǔ)的過(guò)程中，人們正在對(duì)越來(lái)越大的樣本量進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以識(shí)別性狀建立相關(guān)的遺傳突變。
這種方法已應(yīng)用于人類各種表型研究，從體質(zhì)特征（例如身高、體重指數(shù)）到常見(jiàn)疾病（例如阿爾茨海默病、糖尿病等）。例如，一項(xiàng)針對(duì)身高的GWAS薈萃分析，涉及500多萬(wàn)人，揭示了約1.2萬(wàn)個(gè)與潛在相關(guān)突變位點(diǎn)，這些位點(diǎn)主要位于非編碼調(diào)控元件區(qū)域。通過(guò)大規(guī)模的遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實(shí)了非編碼基因組對(duì)復(fù)雜性狀的重要性，這些研究揭示了大量非編碼突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)近端（順式調(diào)控）和遠(yuǎn)端（即反是調(diào)控）機(jī)制影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。因此，復(fù)雜性狀可能通過(guò)在轉(zhuǎn)錄水平上起作用的廣泛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)控制，但會(huì)受到相關(guān)細(xì)胞類型突變的表觀遺傳背景的影響。
這些研究還表明，對(duì)于某些復(fù)雜性狀，基因關(guān)聯(lián)的分布會(huì)遍及整個(gè)基因組，其潛在遺傳結(jié)構(gòu)是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效應(yīng)貢獻(xiàn)分散在整個(gè)基因組中。總的來(lái)說(shuō)，這解釋了歸因于每個(gè)性狀的很大一部分變異性。這些小效應(yīng)通過(guò)反式效應(yīng)被綜合起來(lái)，即遺傳變異影響那些與性狀“相關(guān)”的“外周”基因，這些基因通過(guò)與性狀相關(guān)的細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（例如通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)關(guān)系）更直接地整合到那些更“核心”的性狀生物學(xué)相關(guān)的基因上。身高被認(rèn)為很可能是極度多基因遺傳的。然而，身高在多大程度上符合從全基因模型概念化中得出的預(yù)期，仍有待通過(guò)在相關(guān)細(xì)胞類型上生成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。換句話來(lái)說(shuō)，目前普遍缺乏一種方法來(lái)建立一個(gè)客觀的框架，以檢驗(yàn)任何特定的復(fù)雜性狀是否符合全基因性。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新方法來(lái)測(cè)試身高這一被研究最多的復(fù)雜性狀的全基因性特征。
首先，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)從發(fā)育中的人類骨骼不同生長(zhǎng)板的軟骨細(xì)胞樣本中生成大量的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜，發(fā)現(xiàn)了塑造人類骨/關(guān)節(jié)發(fā)育的新型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。軟骨細(xì)胞是人體骨骼發(fā)育過(guò)程中重要的身高生物學(xué)基礎(chǔ)。
由于整體身高通常被認(rèn)為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長(zhǎng)的結(jié)果，因此，研究團(tuán)隊(duì)還闡明了發(fā)育中骨骼具有區(qū)域特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，解析了骨骼元件特異性變異和整體作用變異對(duì)骨骼生長(zhǎng)的調(diào)控影響，揭示了調(diào)控多效性在控制身高變化中的首要重要性。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)利用這一龐大的數(shù)據(jù)集，結(jié)合GIANT聯(lián)盟和英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）最近對(duì)身高全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進(jìn)行的大規(guī)模薈萃分析，探索表觀遺傳修飾、基因表達(dá)、調(diào)控變異和身高之間的關(guān)系。
利用這些豐富的關(guān)聯(lián)圖，研究團(tuán)隊(duì)描述了身高的遺傳基礎(chǔ)，并使用它們來(lái)測(cè)試全基因模型。然后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)2型糖尿?。═2D）進(jìn)行了單獨(dú)的獨(dú)立檢查，以進(jìn)一步證明該方法具有更廣泛的適用性。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：繪制了關(guān)鍵軟骨發(fā)育階段的人體骨骼發(fā)育的RNA/ATAC-seq圖譜鑒定了身高相關(guān)的骨端和關(guān)節(jié)程序的關(guān)鍵調(diào)控因子無(wú)偏倚的軟骨表達(dá)模塊檢測(cè)強(qiáng)烈支持身高是多基因決定的該研究提出的檢測(cè)全基因性的新方法同樣適用于其他復(fù)雜形狀（例如2型糖尿病）研究
總的來(lái)說(shuō)，該研究為我們理解復(fù)雜性狀提出了一種新方法，包括在一個(gè)廣泛的調(diào)控框架內(nèi)整合高分辨率分子數(shù)據(jù)集和遺傳關(guān)聯(lián)信息，可以擴(kuò)展到其他復(fù)雜性狀的研究，進(jìn)一步揭示了連接基因型和表型的潛在生物學(xué)機(jī)制。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01256-X
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
