國(guó)產(chǎn)大藥，藏不住了

       11月27日，科倫博泰的Trop2 ADC產(chǎn)品SKB264在整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者與諸多病人的期待中獲批上市，從申報(bào)到獲批的時(shí)間顯然是超預(yù)期的。獲批的里程碑兌現(xiàn)之后，下一步值得關(guān)注的，或許是SKB264的商業(yè)化問(wèn)題。

       從競(jìng)爭(zhēng)格局而言，這是首 款國(guó)產(chǎn)的Trop2 ADC，其商業(yè)化放量非常讓人期待，大藥的潛力毋庸置疑。

       從橫向來(lái)比較，同靶點(diǎn)的Trop2 ADC目前上市的是吉利德的Trodelvy，獲批的適應(yīng)癥是后線治療三陰性乳腺癌（TNBC），該藥由于ADC采用的技術(shù)問(wèn)題以及適應(yīng)癥市場(chǎng)的因素，或許放量情況比不上橫空出世的DS-8201。

       那么SKB264該如何客觀估計(jì)它之后的銷售額，和同款藥物橫向?qū)Ρ犬?dāng)然很重要，但更重要或許是SKB264自身的療效以及后續(xù)適應(yīng)癥拓展的情況，以及國(guó)際搭檔默沙東對(duì)該藥的重視程度。

       Trodelvy的偏安一隅

       與Trodelvy相同，SKB264首個(gè)獲批的適應(yīng)癥也是后線治療三陰性乳腺癌，二者有許多可類比之處的。

       Trodelvy（IMMU-132）原研方為Immunomedics，2020年9月份被吉利德收購(gòu)。TNBC適應(yīng)癥加速批準(zhǔn)于2020年4月，完全獲批于2021年4月份，同時(shí)期還加速獲批了尿路上皮癌適應(yīng)癥（隨著今年的III期失敗而撤回）?？梢詮纳鲜械牡谝粋€(gè)完整年開(kāi)始看它的銷售額變遷：2021年銷售額為3.8億美元，2022年銷售額為6.81億美元。2023年銷售額破10億美元大關(guān)，達(dá)到10.63億美元，今年可以看到前三季度的銷售額達(dá)到了9.61億美元。

       從收入地區(qū)結(jié)構(gòu)上去拆，該藥的收入仍然以北美和歐洲為主，以2024年Q3為例，北美地區(qū)的銷售額為2.26億美元，歐洲地區(qū)收入為8000萬(wàn)美元，世界其它地區(qū)僅占到2600萬(wàn)美元。北美地區(qū)在Q3季度收入占比達(dá)到了68%。ADC的市場(chǎng)在哪是一件很顯然的事情。而北美地區(qū)增長(zhǎng)在2023年Q4就已經(jīng)環(huán)比增長(zhǎng)到了個(gè)位數(shù)：僅增長(zhǎng)6%。

       從2024年H1的業(yè)績(jī)總結(jié)來(lái)看，目前Trodelvy也陷入了較為尷尬的境地，其銷售額排到了安斯泰來(lái)的Padcev之后：Padcev的2024年H1銷售額達(dá)到了8.33億美元，而Trodelvy僅為6.29億美元。要知道在2023整年，Trodelvy的總體銷售額仍然是比Padcev高的狀態(tài)。在尿路上皮癌適應(yīng)癥撤回后，trodelvy未來(lái)處境只會(huì)更加艱難。

       眾所周知，Trop2 ADC的高表達(dá)癌種占比應(yīng)該是要比Her2 ADC更多的。但目前Trodelvy陷入如此境地，與其適應(yīng)癥拓展受阻密切相關(guān)。如果一個(gè)Trop2 ADC的存在僅僅是為了去堵住Her2 ADC在三陰性乳腺癌的缺口，在這僅僅占乳腺癌總數(shù)15%的市場(chǎng)中內(nèi)卷，將遠(yuǎn)遠(yuǎn)體現(xiàn)不出該靶點(diǎn)ADC的價(jià)值。

（圖片來(lái)源：映恩生物招股書(shū)）

       而Trodelvy面臨的，正是這樣的困境。2024年1月，吉利德發(fā)布公告稱Trodelvy治療非小細(xì)胞肺癌的三期臨床EVOKE-01研究沒(méi)有達(dá)到OS主要終點(diǎn)。2024年5月底，Trodelvy在尿路上皮癌（mUC）的三期臨床試驗(yàn)TROPiCS-04中再次未達(dá)到OS終點(diǎn)。

       這其中，非小細(xì)胞肺癌自然不必說(shuō)，當(dāng)初DS-8201在2022年季度營(yíng)收環(huán)比進(jìn)入瓶頸期時(shí)（如下圖所示），就是因?yàn)槌缘搅薔SCLC獲批的紅利，開(kāi)啟了第二增長(zhǎng)曲線。而尿路上皮癌是Padcev獲批的適應(yīng)癥，靠著在這一適應(yīng)癥上的放量，Padcev也突破了10億美元。

（圖片來(lái)源：UmabsDB公眾號(hào)）

       在此前的文章《國(guó)產(chǎn)分子在海外成為王炸》提到，對(duì)于ADC靶點(diǎn)表達(dá)而言，理論上來(lái)說(shuō)Trop2 ADC的天花板是要比Her2 ADC更高的：在主流癌癥中，her2高表達(dá)癌癥僅僅占到兩種，Trop2 ADC占到了五個(gè)。但是具體做的怎樣，又與ADC本身質(zhì)量有很大關(guān)系。這點(diǎn)從her2 ADC上可以看的很透徹：2023年，DS-8201的銷售額已經(jīng)反超了TDM1，到了2024年上半年，8201的銷售額已經(jīng)達(dá)到了17.72億美元，而TDM1才12.07億美元。

       不是Trop2 ADC不行，是Trodelvy本身沒(méi)有把這個(gè)靶點(diǎn)的潛力完全發(fā)揮出來(lái)。接下來(lái)的劇本，很大概率將是Trop2 ADC的梅開(kāi)二度：SKB264后來(lái)居上，反超Trodelvy。

       SKB264簡(jiǎn)況與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

       從DS-8201大獲成功這件事情，大家看到的是對(duì)于ADC藥物來(lái)說(shuō)，旁觀者效應(yīng)是一件多么重要的事情，MMAE毒素很大問(wèn)題在于毒性不夠，而喜樹(shù)堿類型毒素的毒性則有著更好的殺傷效應(yīng)。目前在學(xué)界上，關(guān)于ADC打中靶標(biāo)到底對(duì)于殺傷腫瘤細(xì)胞占多大“功勞”的問(wèn)題其實(shí)是有爭(zhēng)議的，學(xué)者們對(duì)于旁觀者效應(yīng)（即毒素在殺傷靶細(xì)胞后通過(guò)其脂溶性滲透到周圍的腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行二次殺傷）的作用越發(fā)重視。這也是目前喜樹(shù)堿類毒素被follow眾多的原因。

       當(dāng)然，在Trop2 ADC上，第一三共的dato-dxd和科倫博泰的skb264雖然都是在喜樹(shù)堿的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，但結(jié)構(gòu)并不完全相同。但目前可以確認(rèn)的是，該類型的毒素旁觀者效應(yīng)是比MMAE類更好的，并且安全性上來(lái)說(shuō)，喜樹(shù)堿類毒素毒性算是中等，PBD類毒素則因?yàn)槎拘赃^(guò)高需要考慮DAR值以及旁觀者效應(yīng)對(duì)正常細(xì)胞殺傷的安全性問(wèn)題，這也是SKB264的DAR敢于達(dá)到7-8的原因所在。

       在安全性和有效性上，SKB264做到了非常好的權(quán)衡。三陰性乳腺癌數(shù)據(jù)方面，trodelvy的III期臨床結(jié)果來(lái)看，患者基線為先前至少兩種療法，而mPFS為5.6個(gè)月，HR為0.41，SKB264的III期臨床來(lái)看，患者基線為三線治療，mPFS為5.7個(gè)月，HR達(dá)到了0.31。在如果說(shuō)mPFS受到患者基線影響較大，那么HR則實(shí)實(shí)在在體現(xiàn)了該藥對(duì)比化療的差異性。

       這是SKB264的簡(jiǎn)要情況。在此基礎(chǔ)上，skb264在國(guó)內(nèi)成功獲批治療TNBC，成為trodelvy之后第二款獲批的TNBC適應(yīng)癥ADC藥物。國(guó)內(nèi)銷售額預(yù)測(cè)來(lái)看，可以從兩個(gè)角度去考慮，一個(gè)是trodelvy在國(guó)內(nèi)放量的情況估算來(lái)參考以及適應(yīng)癥拓展定性分析，一個(gè)是券商方面做的銷售測(cè)算。

       Trodelvy的國(guó)內(nèi)銷售估算來(lái)看，它2023年的銷售額為10.63億美元，按照2023年Q4的地區(qū)占比去估計(jì)，它在美國(guó)歐洲之外的地區(qū)銷售額占比為8%（此后數(shù)個(gè)季度這個(gè)數(shù)字差別并不大），如果中國(guó)按照一半去估計(jì)的話，占比為4%，那么中國(guó)銷售額估算為4250萬(wàn)美元，換算成人民幣大約是3億元。其在2022年6月獲批，2023年是上市第一個(gè)完整年。

       不過(guò)，trodelvy的情況僅僅能代表三陰性乳腺癌第一年的放量，它的主要看點(diǎn)可能還是在非小細(xì)胞肺癌上。機(jī)制上來(lái)說(shuō)，Trop2在NSCLC的表達(dá)水平相對(duì)her2是占有優(yōu)勢(shì)的，dato-dxd和trodelvy雙雙失敗，把SKB264推到了目前同靶點(diǎn)在肺癌上first in class的位置，如果能成功，那么未來(lái)將在NSCLC市場(chǎng)大展身手。當(dāng)然，在目前兩款Trop2都失利的情況下，對(duì)SKB264在肺癌上持有謹(jǐn)慎態(tài)度也沒(méi)有錯(cuò)。

       參考券商方面的財(cái)物預(yù)測(cè)模型來(lái)看，根據(jù)太平洋證券的研報(bào)，SKB264在2025年（上市后第一個(gè)完整年）的銷售額將達(dá)到3.25億元（收入全部來(lái)自三陰性乳腺癌），這與上述trodelvy的銷售額估算可以相互印證，而2026年隨著NSCLC適應(yīng)癥的獲批，SKB264的放量將會(huì)駛?cè)肟燔嚨?，根?jù)研報(bào)測(cè)算，該藥在TNBC上將會(huì)于2030年銷售額突破10億元，NSCLC適應(yīng)癥在2031年將突破20億元，而該藥總的銷售額，2032年在國(guó)內(nèi)將會(huì)達(dá)到72億元以上。

（圖片來(lái)源：太平洋證券研報(bào)）

       出海一爭(zhēng)高下

       目前國(guó)際上的格局來(lái)看，dato-dxd的權(quán)益屬于阿斯利康和第一三共，而SKB264在海外的權(quán)益則屬于默沙東。默沙東在K藥賺的盆滿缽滿后，一心在找尋后期可以聯(lián)用PD-1的療法，阿斯利康則在肺癌領(lǐng)域深耕多年，二者在ADC的布局上搶跑。

       但是眾所周知，dato-dxd在二線治療NSCLC的III期臨床折戟沉沙。mOS上，所有患者的HR值對(duì)比為0.94，基本可以認(rèn)為沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，非鱗癌亞組上，阿斯利康方面對(duì)其保持一定樂(lè)觀，宣稱觀察到了一定的差異化療效，但是HR也僅為0.84。Jeffery研究所將其在二線治療NSCLC上獲得FDA批準(zhǔn)的概率由80%下調(diào)到40%。

       目前，dato-dxd折戟，則看SKB264的戰(zhàn)績(jī)了。研報(bào)方面預(yù)測(cè)SKB264在海外將會(huì)在2027年獲批，目前默沙東在全力推進(jìn)其在NSCLC適應(yīng)癥的III期臨床，在dato-dxd失敗后盡快搶下這塊適應(yīng)癥市場(chǎng)。此外，根據(jù)默沙東官網(wǎng)的進(jìn)度，目前乳腺癌，宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌和非小細(xì)胞肺癌都已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床的階段。后續(xù)還有膽道癌，腸癌等適應(yīng)癥有待推進(jìn)。

（圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

       正如前文所說(shuō)，Trop2 ADC的天花板理論上是比her2更高的，問(wèn)題是能不能把該靶點(diǎn)的“潛力”完全發(fā)揮出來(lái)，而默沙東手中握著K藥這一大殺器，和SKB264將會(huì)組成一對(duì)黃金搭檔，事實(shí)上，在肺癌適應(yīng)癥三期臨床上，就是這么設(shè)計(jì)的。

       金額方面，該BD發(fā)生于2022年，首付款4700萬(wàn)美元，里程碑付款達(dá)到13.63億美元，并按雙方約定的凈銷售額比例提成。根據(jù)太平洋證券研報(bào)的測(cè)算，SKB264在2032年的海外銷售額將達(dá)到320億元，如果銷售額比例分成按照10%來(lái)計(jì)算，那么科倫博泰的海外收入將達(dá)到32億元。海內(nèi)海外的加和，僅該一款產(chǎn)品，科倫博泰就將獲得100億元以上的營(yíng)收額。這還只是在海外管線只納入三陰性乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌的情況下。

       結(jié)語(yǔ)：上文或許對(duì)未來(lái)的展望較為長(zhǎng)遠(yuǎn)，但僅考慮當(dāng)下，SKB264在三陰性乳腺癌適應(yīng)癥的獲批上市，將會(huì)得到默沙東的里程碑付款，這個(gè)付款是實(shí)實(shí)在在的。未來(lái)，我們不妨可以期待一下SKB264在國(guó)內(nèi)和海外商業(yè)化的兩地開(kāi)花。