11月28日，來(lái)凱醫(yī)藥宣布，公司自主研發(fā)的LAE123達(dá)到PCC（臨床前候選化合物）要求，正式進(jìn)入針對(duì)重癥創(chuàng)新療法的IND支持性研究（IND-enabling study）階段。
LAE123是一款針對(duì)ActRIIA/IIB的雙靶點(diǎn)抑制劑，公司表示，有望探索其用于肺動(dòng)脈高壓、脊髓性肌萎縮癥等危及生命的重疾領(lǐng)域。
關(guān)于LAE123
作為一款抗體藥物，LAE123 可同時(shí)抑制由其配體誘導(dǎo)的ActRIIA和ActRIIB信號(hào)，包括肌生長(zhǎng)抑制素、激活素（如激活素 A、激活素 B、激活素 AB、激活素 C 和激活素 E）及生長(zhǎng)/分化因子（GDF，如 GDF3 和 GDF11）。
作為一種強(qiáng)A強(qiáng)B的ActRII單抗，LAE123在細(xì)胞報(bào)告基因試驗(yàn)（RGA）檢測(cè)中表現(xiàn)出卓越的活性，且在動(dòng)物研究中顯示出優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)和療效。
關(guān)于ActRII藥物
激活素II 型受體（ActRII）介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β) 的信號(hào)傳導(dǎo)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)沉積的基因表達(dá)，并對(duì)于維持成人組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。ActRIIA 的配體包括激活素A、激活素B、GDF11 等，而ActRIIB 的配體包括激活素A、MSTN、BMP-2 等，同時(shí)這些配體還能夠與ActRII 以外的受體結(jié)合。
ActRII 存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中，通過(guò)ActRII 受體發(fā)出的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致肌肉消耗和脂肪組織中脂肪的儲(chǔ)存：
● 脂肪組織中，通過(guò)ActRII 受體的激活素信號(hào)直接促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存，是內(nèi)臟脂肪積累和肥胖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。阻斷脂肪細(xì)胞中的ActRII 信號(hào)傳導(dǎo)，可促進(jìn)脂肪代謝。
● 肌肉組織中，通過(guò)ActRII 受體發(fā)出的信號(hào)會(huì)抑制肌肉生長(zhǎng)并促進(jìn)肌肉萎縮。阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)傳導(dǎo)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者改善身體成分和新陳代謝，同時(shí)減少脂肪。因此阻斷ActRII 信號(hào)有望在減少脂肪堆積的同時(shí)，促進(jìn)肌肉增加。
靶向ActRII 受體信號(hào)通路的藥物主要分為單抗和Fc 融合蛋白兩類：其中單抗藥物能夠特異性阻斷ActRII 信號(hào)通路，安全性高，多用于開發(fā)肥胖、糖尿病等適應(yīng)癥；而Fc 融合蛋白阻斷了所有ActRII 配體與其他受體的結(jié)合，安全性較差，主要用于開發(fā)肺動(dòng)脈高壓、骨髓增生異常綜合征等罕見(jiàn)且危及生命的適應(yīng)癥。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的ActRII藥物近20種。
靶向ActRIIA/B藥物研發(fā)進(jìn)展最快的是禮來(lái)的bimagrumab，在2023年7月收購(gòu)以19.25 億美元收購(gòu)Versanis獲得。該藥物可同時(shí)阻斷脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中ActRII 傳導(dǎo)的信號(hào)，動(dòng)員和代謝脂肪，抑制肌肉萎縮并促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。
II 期Versanis研究評(píng)估了bimagrumab治療2 型糖尿病患者的療效，顯示研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即從基線到第48 周時(shí)全身脂肪量（FM）的最小二乘平均變化，治療組和對(duì)照組分別為-20.5%和-0.5%，具有顯著差異。此外，研究也達(dá)到了次要終點(diǎn)，瘦體重（LM）相比基線的變化分別為3.6%和-0.8%；腰圍（WC）變化分別為-9.0 cm 和0.5cm；Hb1Ac 水平變化分別為-0.76%和0.04%；體重變化分別為-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性與先前的研究一致。
關(guān)于來(lái)凱醫(yī)藥
來(lái)凱醫(yī)藥是一家以科學(xué)為驅(qū)動(dòng)、處于臨床階段的生物醫(yī)藥科技公司。
截止2023 年6 月30 日，來(lái)凱醫(yī)藥在研管線中有15 個(gè)候選產(chǎn)品；在授權(quán)引進(jìn)領(lǐng)域，公司先后從諾華獲得四款產(chǎn)品的全球許可。
四款授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品分別是：
其中，LAE002 是一種三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性AKT 抑制劑，用于治療鉑耐藥卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1 耐藥實(shí)體瘤；LAE001 是雄激素合成抑制劑，可同時(shí)抑制細(xì)胞色素P450 家族17 亞族A 成員1（CYP17A1）及細(xì)胞色素P450 家族11亞族B 成員2（CYP11B2），用于治療前列腺癌。
在自研管線中，代表藥物L(fēng)AE102 是一款A(yù)ctRIIA選擇性抗體，正在開發(fā)用于增肌減脂和抗腫瘤等適應(yīng)癥；臨床前動(dòng)物模型中，LAE102 展示出抗腫瘤活性及增加荷瘤動(dòng)物體重的能力。LAE103是一款A(yù)ctRIIB選擇性抗體；圍繞Activin-ActRII通路，公司具備經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)，已形成了“創(chuàng)新管線縱隊(duì)”。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、太平洋證券、華創(chuàng)證券
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肖女士
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