TGF-β信號通路在小鼠胚胎發(fā)育中扮演著重要的角色，包括胚胎模式建立，細胞命運確定和動態(tài)運動等，并且還影響胚胎干細胞的多能性和分化功能。經(jīng)典的TGFβ信號傳導主要通過Smad2/3與Smad4形成的復合物激活下游的靶基因。然而，越來越多的研究表明，在某些情況下，Smad2/3可獨立于Smad4入核，并發(fā)揮調(diào)控作用。在小鼠胚胎發(fā)育早期，從上胚層中特異性敲除Smad4卻對于TGF-β掌控的上胚層的形成影響甚微。因此探究Smad2/3獨立于Smad4的調(diào)控機制尤為重要。
2024年11月22日，上海交通大學醫(yī)學院王瓊團隊聯(lián)合杜艷華和章永春團隊，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates na?ve-to-primed pluripotency and differentiation 的研究論文。
該研究以小鼠胚胎干細胞（mESC）為模型，結(jié)合多組學數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)譜的方法，確定了Smad2/3通過依賴與非依賴Smad4的方式調(diào)控干細胞命運的不同發(fā)展階段，闡明了TGFβ-Smad信號通路與DNA甲基化等表觀遺傳修飾協(xié)同調(diào)控小鼠胚胎植入的發(fā)育機制，提出了一種胚胎干細胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過程中的分步調(diào)控模型。
該研究提出了一種胚胎干細胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過程中的分步調(diào)控模型。1）原始態(tài)（na?ve）到始發(fā)態(tài)（primed）的轉(zhuǎn)變：Smad2/3獨立于Smad4上調(diào) Dnmt3b，一方面確保從頭DNA甲基化模式的建立，并通過甲基化Sox2等多能性因子來促進干細胞從原始態(tài)逐步退出。另一方面，Dnmt3b能直接與Smad2/3互作并促進Smad2/3結(jié)合到上胚層順式作用元件中心的低甲基化谷。2）中內(nèi)胚層分化：上胚層通過原腸運動分化為中內(nèi)胚層譜系。從頭甲基化活動減弱并伴隨Dnmt3b表達下調(diào)。Smad4取代Dnmt3b，接過TGFβ信號傳遞的“接力棒”，形成經(jīng)典的Smad2/3-Smad4轉(zhuǎn)錄復合物
圖1.干細胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過程中的分步調(diào)控模型。首先，Smad2/3通過誘導 Dnmt3b的表達，主導干細胞從原始態(tài)到始發(fā)態(tài)的轉(zhuǎn)變。一方面，Dnmt3b 確保從頭DNA 甲基化模式的建立，并通過甲基化及時下調(diào) Sox2 等多能性因子。另一方面，Dnmt3b 通過互作來促進Smad2/3與上胚層基因上的低甲基化中心結(jié)合，從而激活上胚層轉(zhuǎn)化。其次，當上胚層向中內(nèi)胚層分化啟動時，Dnmt3b 下調(diào)，Smad2/3-Smad4形成經(jīng)典的TGFb轉(zhuǎn)錄復合物，結(jié)合并促進中內(nèi)胚層基因的轉(zhuǎn)錄。
總的來說，這項工作首次發(fā)現(xiàn)Dnmt3b是磷酸化的Smad2/3的新型互作因子，與Smad2/3共同決定干細胞命運，并闡明了信號傳導和表觀遺傳的協(xié)同作用機制，進而為理解TGFβ信號在生理學和病理學中的作用提供了新的思路。
上海交通大學醫(yī)學院王瓊研究員，上海市免疫學研究所杜艷華助理研究員和上海交通大學生命科學技術(shù)學院章永春副教授為該論文通訊作者。上海交通大學醫(yī)學院趙冰楠碩士，博士研究生于秀偉，施金彤碩士，助研馬雙羽博士和李世召博士為該論文的共同第一作者。上海市免疫學研究所葉幼瓊研究員為本研究提供了重要支持。
上海交通大學醫(yī)學院王瓊課題組招聘助理研究員和博士后王瓊課題組（https://www.shsmu.edu.cn/cbms/info/1137/4274.htm）主要使用基因組學、表觀遺傳學和計算生物學等方法，結(jié)合干細胞、類器官和動物等多種模型研究干細胞在生理或病理情況下的分化調(diào)控機制，最終促進干細胞的臨床應用。相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell Stem Cell、Nature Communications (2篇）、Developmental Cell、Genes & Development等國際權(quán)威雜志。課題組誠聘優(yōu)秀人才（包括助理研究員和博士后）加入團隊，共同探索干細胞的分化調(diào)控機制，助推干細胞的臨床應用。課題組將為各位成員提供優(yōu)厚福利待遇，一流科研平臺和廣闊發(fā)展前景。詳細情況請參考：https://www.shsmu.edu.cn/rlzy/info/1011/3227.htm
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54433-5
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