IL-15前藥克服細(xì)胞因子安全性瓶頸，協(xié)同免疫療法增強(qiáng)抗腫瘤作用

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作者：小編來源：抗體圈

2024-11-26

IL-15能夠有效激活并擴(kuò)增CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞，因而成為眾多抗腫瘤免疫療法中的明星分子。

IL-15能夠有效激活并擴(kuò)增CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞，因而成為眾多抗腫瘤免疫療法中的明星分子。ALT-803作為一種IL-15超級激動(dòng)劑，聯(lián)合卡介苗于2024年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌。這一里程碑事件使IL-15成為歷史上第三個(gè)用于癌癥治療的細(xì)胞因子，距第二個(gè)細(xì)胞因子IL-2在1992年獲批已有32年。然而，與大多數(shù)細(xì)胞因子一樣，IL-15仍然受到“cytokine sink”的影響，導(dǎo)致腫瘤部位的有效暴露量有限，從而面臨嚴(yán)重的劑量相關(guān)性毒副作用問題。ALT-803的給藥方式為膀胱內(nèi)灌注，避免了靜脈給藥所帶來的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但至今尚無IL-15超級激動(dòng)劑獲得系統(tǒng)性給藥的批準(zhǔn)。

近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院路慧麗團(tuán)隊(duì)在《Molecular Therapy》期刊上發(fā)表了題為“A tumor-conditional IL-15 safely synergizes with immunotherapy to enhance antitumor immune responses”的突破性研究成果，為IL-15在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用開辟了新的可能性，展現(xiàn)了其安全性及在協(xié)同免疫療法中增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的巨大潛力。

A tumor-conditional IL-15 safely synergizes with immunotherapy to enhance antitumor immune responses

該團(tuán)隊(duì)巧妙地利用了Fc片段與IL-15Rα-sushi domain所形成的空間位阻，在不引入額外掩蔽基團(tuán)的情況下成功實(shí)現(xiàn)了對IL-15活性的掩蔽。有趣的是，IL-15連接在Fc片段的N端時(shí)，F(xiàn)c與sushi結(jié)構(gòu)域無法形成有效的空間位阻來掩蔽IL-15的活性。通過優(yōu)化Fc與ILR之間的可裂解連接子，該團(tuán)隊(duì)選擇了最佳前藥分子LIC19及其衍生分子LIC20（下文用pro-IL-15指代)進(jìn)行活性評價(jià)。

圖1 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型IL-15設(shè)計(jì)思路圖

在對健康小鼠進(jìn)行的系統(tǒng)性安全性評估中，結(jié)果顯示，相較于未掩蔽的IL-15超級激動(dòng)劑相，LIC19的劑量窗口至少增加了10倍。此外，LIC19在外周刺激活性方面顯著降低，對外周CD8+ T和NK細(xì)胞的刺激活性也大幅減弱。進(jìn)一步研究顯示，Pro-IL-15與PD-L1抗體聯(lián)合用藥展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤療效，誘導(dǎo)50%小鼠MC38腫瘤完全消退，并且治愈的小鼠產(chǎn)生了抗腫瘤免疫記憶。分析顯示，雖然聯(lián)合用藥未能擴(kuò)增終末耗竭CD8+ T細(xì)胞，但增強(qiáng)了其效應(yīng)功能和殺傷功能，從而解釋了其協(xié)同抗腫瘤作用的機(jī)制（圖2）。

圖2 Pro-IL-15協(xié)同anti-PD-L1抗腫瘤

該團(tuán)隊(duì)還研究了Pro-IL-15與過繼性T細(xì)胞免疫療法聯(lián)合治療實(shí)體瘤的潛力，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥誘導(dǎo)所有小鼠的腫瘤完全消退。當(dāng)再次荷瘤時(shí)，所有治愈小鼠均未長出腫瘤，表明聯(lián)合用藥誘導(dǎo)了持久的抗腫瘤免疫記憶反應(yīng)，顯示了其在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面的巨大潛力（圖3）。

圖3 Pro-IL-15聯(lián)合ACT療法清除實(shí)體瘤

除了與檢查點(diǎn)抑制劑和過繼性T細(xì)胞療法展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用外，Pro-IL-15與溶瘤病毒以及IL-12也顯示出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。無論與哪種療法聯(lián)用，Pro-IL-15均表現(xiàn)出良好的安全性，預(yù)示其廣泛的臨床應(yīng)用前景。

圖4 Pro-IL-15的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和作用機(jī)制。