胃癌（gastric cancer，GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。由于缺乏明顯且特異的癥狀，大多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已是晚期，導(dǎo)致患者預(yù)后差。
5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合鉑類藥物是晚期胃癌的一線化療方案。然而，耐藥的發(fā)生發(fā)展是胃癌臨床治療的主要障礙，并導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，探索5-氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的機(jī)制和治療新靶點(diǎn)，有助于提高胃癌患者的總生存期。
中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院何偉玲、廣州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王雄軍、遼寧師范大學(xué)李國輝等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。
該研究表明NIT2的低表達(dá)通過增加氧化磷酸化（OXPHOS）促進(jìn)胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化療耐藥的發(fā)生，而且其作用機(jī)制不依賴于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲 雙胍作為氧化磷酸化抑制劑，增加了5-FU對(duì)低表達(dá)NIT2的患者來源的異種移植模型（PDX）的治療效果。這些結(jié)果揭示了NIT2在逆轉(zhuǎn)5-FU化療耐藥中的潛在作用，提示NIT2可能是5-FU治療胃癌反應(yīng)的潛在指標(biāo)。
封面顯示了一張熱圖，表明在NIT2敲除后，通過ATAC測序，人胃腺癌細(xì)胞系的染色質(zhì)可及性增加（藍(lán)色與紅色相比）。
細(xì)胞代謝重編程導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和化療耐藥。許多研究揭示了線粒體氧化代謝對(duì)抗癌耐藥性的作用。對(duì)線粒體能量代謝的依賴性增加，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS），是許多腫瘤（例如結(jié)腸癌、黑色素瘤和乳腺癌）耐藥細(xì)胞的一個(gè)顯著特征。還有研究顯示，
在治療耐藥的癌基因依賴性癌癥（例如BRAF突變型黑色素瘤）中，代謝重編程指向氧化磷酸化（OXPHOS）驅(qū)動(dòng)的代謝。然而，OXPHOS在胃癌耐藥尤其是5-FU耐藥性中的作用和機(jī)制尚不清楚。
NIT2屬于腈水解酶（Nitrilase）超家族成員，含有保守的腈水解酶結(jié)構(gòu)域，是一種ω-酰胺酶，據(jù)報(bào)道，NIT2是一種潛在的腫瘤抑制因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-Cas9基因編輯確定了NIT2可逆轉(zhuǎn)化療耐藥，而不依賴于其代謝功能。NIT2的缺失或低表達(dá)導(dǎo)致胃癌細(xì)胞系、患者來源的胃癌類器官以及異種移植腫瘤對(duì)5-FU耐藥。
從機(jī)制上來說，NIT2與BRD1相互作用，從而抑制HBO1介導(dǎo)的組蛋白H3第14位賴氨酸乙酰化（H3K14ac）和RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因的表達(dá)。在5-FU刺激下，Src在Y49位點(diǎn)磷酸化NIT2，促進(jìn)了NIT2與BRD1的解離，隨后與E3連接酶CCNB1IP1結(jié)合，導(dǎo)致NIT2自噬性降解。因此，減少的NIT2蛋白導(dǎo)致BRD1形成相分離并與組蛋白H3結(jié)合，同時(shí)由于抑制ING4介導(dǎo)的RELA泛素化而增加RELA的穩(wěn)定性。
此外，NIT2的表達(dá)與H3K14ac和OXPHOS呈負(fù)相關(guān)，與胃癌患者的化療反應(yīng)和預(yù)后呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了NIT2除了代謝功能外，在化療耐藥中發(fā)揮的新作用。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了二甲 雙胍（一種OXPHOS抑制劑）在逆轉(zhuǎn)5-FU耐藥中的潛在作用，其可增強(qiáng)NIT2缺失后腫瘤對(duì)5-FU的化療敏感性。
總的來說，該研究表明NIT2的低表達(dá)通過增加氧化磷酸化（OXPHOS）促進(jìn)胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化療耐藥的發(fā)生，而且其作用機(jī)制不依賴于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲 雙胍作為氧化磷酸化抑制劑，增加了5-FU對(duì)低表達(dá)NIT2的患者來源的異種移植模型（PDX）的治療效果。這些結(jié)果揭示了NIT2在逆轉(zhuǎn)5-FU化療耐藥中的潛在作用，提示NIT2可能是5-FU治療胃癌反應(yīng)的潛在指標(biāo)。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado8333
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