下一個(gè)潛在BD大單：差異化國(guó)產(chǎn)FIC雙抗

       近來大熱的雙抗分子們，初步的數(shù)據(jù)驗(yàn)證即將到來。

       2024 ASH（美國(guó)血液學(xué)會(huì)）的年度會(huì)議放出了摘要，國(guó)內(nèi)眾多Biotech分子紛紛亮相，如康諾亞宣布Newco交易的第二天就在ASH摘要中公布了其相關(guān)管線CM336初期的臨床數(shù)據(jù)，另外齊魯制藥，正大天晴，岸邁生物等在研雙抗的數(shù)據(jù)也紛紛在摘要中公布。

       最近的血液瘤雙抗BD中，以TCE方式的雙抗為主，安進(jìn)的血液瘤TCE雙抗已經(jīng)上市近十年，強(qiáng)生、羅氏的針對(duì)血液瘤的雙抗也都已上市。在目前TCE雙抗血液瘤領(lǐng)域的日趨內(nèi)卷形式下，擁有差異化機(jī)制或差異化靶點(diǎn)的雙抗分子顯然是難得的，假若CD47方向的雙抗有了初步數(shù)據(jù)驗(yàn)證，會(huì)不會(huì)產(chǎn)生潛在大額BD機(jī)會(huì)？

       答案顯然是大概率的。

       RRMM管線數(shù)據(jù)對(duì)比

       康諾亞的雙抗CM336是BCMA×CD3雙抗，披露的是針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的數(shù)據(jù)，岸邁生物的EMB-06和CM336在靶點(diǎn)和適應(yīng)癥相同，齊魯制藥的雙抗靶向GPRC5D×CD3，披露的同樣是針對(duì)RRMM的數(shù)據(jù)，維立志博與其靶點(diǎn)和適應(yīng)癥相同，宜明昂科的IMM0306是CD47×CD20的融合蛋白，針對(duì)適應(yīng)癥是CD20＋的BHL（B細(xì)胞霍奇金淋巴瘤）。

       數(shù)據(jù)對(duì)比方面，康諾亞的CM336是數(shù)據(jù)首秀。前面低劑量組爬坡過程可以跳過，直接看40mg以上劑量遞增的組，根據(jù)官網(wǎng)公布的摘要，患者基線上，受試者的既往接受治療中位線數(shù)為4（2-15），中位隨訪時(shí)間8.0 個(gè)月時(shí)，cORR為60.9%（14/23）。其中 80 mg和160 mg劑量組(n=8)，ORR為100%。

       岸邁生物的摘要數(shù)據(jù)目前還沒檢索到，從之前公布的初步數(shù)據(jù)來看，與康諾亞對(duì)比應(yīng)該是不同的。它評(píng)估了從0.2mg開始爬坡到200mg的所有患者的療效?；颊呋€上，中位線數(shù)為3，在31名反應(yīng)可評(píng)估患者中，ORR為 29% (9/31)。在接受劑量≥120mg 治療的5名可評(píng)估患者中，ORR為100% (1 CR、2 VGPR、2 PR)，目前要等最新披露的確認(rèn)ORR。

       齊魯制藥的雙抗QLS32015同樣是數(shù)據(jù)首秀。患者基線上，中位線數(shù)為3（1-8）。目前評(píng)估了8名患者的療效，根據(jù)IMWG（國(guó)際骨髓瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為75.0% (6/8)，5 名 (62.5%) 患者被評(píng)估為部分緩解 (PR)，該藥的劑量較小，劑量為2-800μg/kg，如果以60kg的體重來算，大概是0.12mg到48mg，而且PR的患者為6μg/kg和18μg/kg，算下來為0.36mg與1.08mg的總體劑量，與康諾亞和岸邁生物的劑量相差較大。

       此外，副作用上，11例(100%) 患者均報(bào)告了治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，且均為≥3 級(jí)，最常見的CRS。

       維立志博目前雖然獲得了孤兒藥認(rèn)定，但數(shù)據(jù)也還沒有公開披露，根據(jù)華創(chuàng)醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)梳理的ASH數(shù)據(jù)，其療效CBR（ORR＋SD）達(dá)到50%。

       在RRMM適應(yīng)癥上，情況大致如此，從數(shù)據(jù)上可以看到，BCMA為主靶點(diǎn)的雙抗仍然是最穩(wěn)健的開發(fā)策略，且有已經(jīng)上市的藥物作為參考，劑量爬的稍高，ORR可以看到非?？深A(yù)期的提升。而GPRC5D目前還偏早期，血液瘤深耕多年的羅氏在該靶點(diǎn)上開發(fā)的雙抗Forimtamig目前也只能看到I期數(shù)據(jù)。

       但目前可以預(yù)見的是，在血液性疾病這一領(lǐng)域，目前TCE雙抗有非常明顯的紅海趨勢(shì)，在這種情況下，一個(gè)方向是繼續(xù)垂直深耕，向三抗推進(jìn)，例如恩沐生物的三抗靶向CD3/CD19/CD20靶點(diǎn)，后兩者都是血液瘤的經(jīng)典靶點(diǎn)。

       另一條路，則是CD3之外的第二靶點(diǎn)。這一方向上，目前宜明昂科CD47類型的融合蛋白是獨(dú)一份的。

       血液瘤的差異化競(jìng)爭(zhēng)者

       宜明昂科在血液瘤上的耕耘可以說是異類，它的總體戰(zhàn)略是先用CD47單靶點(diǎn)在這個(gè)領(lǐng)域里試水，單藥與聯(lián)用化療同時(shí)推進(jìn)，然后再推進(jìn)垂直于血液瘤領(lǐng)域的雙抗，在CD47單靶點(diǎn)的融合蛋白的基礎(chǔ)上向上加結(jié)構(gòu)，從而可以靶向針對(duì)血液性疾病的雙靶點(diǎn)。

       靶向CD47的大分子藥物最重要的當(dāng)然是針對(duì)紅細(xì)胞的副作用，究竟會(huì)不會(huì)引起溶血？在不會(huì)有這個(gè)最底層的問題解決的基礎(chǔ)上，才能在它基礎(chǔ)上談療效?？捣胶鸵嗣靼嚎聘髯訡D47藥物的方向不同，康方的解決方案是做成單抗，然后改造抗體的張角，讓它盡可能結(jié)合更少的紅細(xì)胞。宜明昂科的方向則是直接只保留抗體IgG1的Fc段，在Fc段上面加上了CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此說它是一個(gè)融合蛋白，而不是抗體。從機(jī)制上來說，它解決溶血效應(yīng)的是更加徹底的。

       在針對(duì)單靶點(diǎn)的IMM01基礎(chǔ)上，宜明昂科進(jìn)化出了針對(duì)CD47×CD20雙靶點(diǎn)的融合蛋白——IMM0306。11月18日，IMM0306更新了聯(lián)用來那度胺Ib/IIa期臨床試驗(yàn)惰性淋巴瘤（FL和MZL）療效數(shù)據(jù)。（FL為濾泡淋巴瘤，MZL為邊緣型淋巴瘤）。

（圖源：宜明昂科官網(wǎng)）

       25例療效可評(píng)估的R/R FL患者中，ORR和CR（完全緩解率）分別達(dá)到了84.0%和40.0%；此外，2例療效可評(píng)估的R/R MZL患者ORR直接是100%。

       除此之外，該雙靶點(diǎn)融合蛋白也在做目前大多數(shù)TCE雙抗都在做的事情：向自免領(lǐng)域拓展適應(yīng)癥。如岸邁生物的EMB-06在天皰瘡上拓展類似，目前IMM0306正在SLE適應(yīng)癥上開展臨床試驗(yàn)，往B細(xì)胞靶向療法上發(fā)展，是SLE該適應(yīng)癥的趨勢(shì)之一。雖然現(xiàn)在眾多TCE雙抗在這方向有所動(dòng)作，但目前并沒有任何一家TCE雙抗做出了臨床數(shù)據(jù)。

       IMM0306在該適應(yīng)癥上呈現(xiàn)非常領(lǐng)先的趨勢(shì)：在今年十月，已經(jīng)完成了該適應(yīng)癥臨床Ib期試驗(yàn)的首例患者給藥。

       IMM0306不管怎么看，都是血液性疾?。ɑ蛘哒f和B細(xì)胞有關(guān)疾?。┲校薚CE雙抗之外最 具看點(diǎn)的差異化雙抗之一，具備橫跨自免、血液瘤兩大疾病領(lǐng)域的巨大潛力。

       BD預(yù)期

       目前來說，BD仍然是biotech確定性最高的管線“落地”方式之一，收回成本并盈利的預(yù)期遠(yuǎn)比商業(yè)化銷售更加穩(wěn)定，并且對(duì)自身企業(yè)估值的拉升也是迅速的。從八月以來，眾多針對(duì)血液瘤領(lǐng)域的雙抗/三抗大多以NewCo的形式完成了BD。

       BD金額上，康諾亞和岸邁生物的雙抗靶點(diǎn)相同，最后總的里程碑付款是非常接近的，都在6.3億美元左右。岸邁生物首付款多出4400萬(wàn)美元，主要是臨床I期數(shù)據(jù)更加成熟的首付款溢價(jià)。維立志博在雙抗的基礎(chǔ)上加了一個(gè)CD19靶點(diǎn)，這個(gè)雙抗最后總的付款額是6.14億美元＋股權(quán)，主要原因可以推測(cè)為該分子還處于臨床前的早期階段，BD的總金額可能是進(jìn)行了一定折價(jià)的，對(duì)比恩沐生物的三抗直首付款就達(dá)到了3億美元，后期還有5.5億美元的里程碑付款。而BD金額最高的，是同潤(rùn)生物的CD3×CD19雙抗，首付款就達(dá)到了7億美元，后期里程碑付款達(dá)到了6億美元。恩沐和同潤(rùn)的BD溢價(jià)也與交易的對(duì)手方有關(guān)，恩沐的對(duì)手方是GSK，同潤(rùn)的對(duì)手方是默沙東，都是MNC，出手更為闊綽。

       其實(shí)對(duì)比血液瘤TCE雙抗的BD來看，BD的影響因素是可以對(duì)比較為清晰的，首先是是否有臨床I期的初步數(shù)據(jù)，這個(gè)確定性對(duì)首付款會(huì)較為重要。此外，首付款也與交易對(duì)手方密切相關(guān)，對(duì)手是MNC的話，會(huì)有很高的“MNC”首付款溢價(jià)——本身相比海外biotech擁有豐富的多的現(xiàn)金儲(chǔ)備。而里程碑付款和首付款的總和，可能會(huì)直接體現(xiàn)該管線的潛在總價(jià)值。

       拆完行業(yè)BD趨勢(shì)，再說公司：宜明昂科已經(jīng)針對(duì)PD-L1×VEGF雙抗——IMM2510完成了一次BD，但首付款并不高，只有5000萬(wàn)美元，今天宜明昂科宣布配股增發(fā)，募資2.34億港元。

       但以現(xiàn)在宜明昂科開的適應(yīng)癥領(lǐng)域來看，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?，F(xiàn)在的它的靶點(diǎn)潛力和目前的研發(fā)底蘊(yùn)來看，完全可以有高得多的天花板。

       CD47靶點(diǎn)本來在實(shí)體瘤領(lǐng)域大有可為，康方開的聯(lián)用加單藥管線總共有16條，實(shí)體瘤領(lǐng)域和AK112等雙抗進(jìn)行聯(lián)用，已經(jīng)在挑戰(zhàn)癌王胰腺癌。而宜明昂科的IMM01在實(shí)體瘤領(lǐng)域與替雷利珠單抗聯(lián)用的試驗(yàn)?zāi)壳斑€在臨床I期，明明有著不比康方弱的安全性，卻推進(jìn)速度較慢，這種情況下，宜明昂科選擇了再融資這條路。既可以拓展IMM01，也有助于該雙抗后續(xù)的海外再BD或者被收購(gòu)。

       結(jié)合宜明昂科今日的配售和加速臨床的決心，公司的做大額BD的動(dòng)力充足，同時(shí)據(jù)上述BD拆解分析，宜明昂科IMM0306目前的數(shù)據(jù)BD給MNC的可能性較大。并且，宜明昂科IMM0306的靶點(diǎn)具有相當(dāng)?shù)牟町惢?，若能把它的?shù)條雙抗管線再往前推進(jìn)一個(gè)milestone，增強(qiáng)管線的確定性，那么可達(dá)成的BD總金額或許會(huì)突破過往TCE雙抗的天花板。

       市場(chǎng)熱度，TCE雙抗已經(jīng)展現(xiàn)了國(guó)外藥企的需求。企業(yè)方面，宜明昂科在如今這樣的寒冬下選擇再融資，并且仍然獲得了投資者的青睞，展現(xiàn)了其自身繼續(xù)推進(jìn)臨床的決心。血液瘤/自免雙抗BD，或許會(huì)有新的天花板出現(xiàn)，期待后續(xù)宜明昂科后續(xù)管線適應(yīng)癥拓展和運(yùn)作。

       結(jié)語(yǔ)：市場(chǎng)投資者對(duì)BD交易的預(yù)期，主要可以從兩個(gè)維度出發(fā)，一個(gè)是海外藥企的熱門需求和長(zhǎng)線規(guī)劃，其次是國(guó)內(nèi)Biotech能否有匹配、潛力和進(jìn)度靠前的管線。雖然CD47在過去“傷”了不少大藥企的心，但隨著全新機(jī)制的雙開出現(xiàn)，以及宜明昂科的CD47單抗安全性打底，相信更大樣本量療效或安全性數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，將加速公司IMM0306的授權(quán)。