Arrowhead/維亞臻：每季度一針強效小核酸降脂藥向FDA遞交上市申請

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-11-20

2024年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布，公司已向美國食品藥品管理局 (FDA)遞交了plozasiran的上市申請，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征 (FCS)。

2024年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布，公司已向美國食品藥品管理局 (FDA)遞交了plozasiran的上市申請，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征 (FCS)。

除此以外，公司還在美國心臟協(xié)會 2024 年科學會議 (AHA24) 上，以口頭報告的形式披露了3期PALISADE研究和2期MUIR和SHASTA-2研究開放標簽擴展(OLE)試驗的最新結果。

關于Plozasiran

Plozasiran（ARO-APOC3）是一款肝臟靶向的小干擾RNA藥物，通過高效且持久地沉默載脂蛋白C-III (APOC3)的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表達，進而通過脂蛋白脂酶依賴性和非依賴性雙重途徑，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。

該藥物已獲FDA授予的孤兒藥資格和快速通道資格以及EMA授予的孤兒藥資格。目前，plozasiran已在三個在研適應癥中產生令人信服的臨床數據，包括高甘油三酯血癥、血脂障礙、FCS等。

維亞臻生物擁有plozasiran大中華地區(qū)權益，目前該產品在中國正開展針對中國成人FCS患者的III期臨床試驗，并已于2024年初完成全部患者入組，預計于2025年一季度完成該臨床試驗。Plozasiran已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局突破性治療藥物認定，將加速該產品在中國的臨床開發(fā)和注冊上市路徑。

此外，公司還打算在 2025年向其他監(jiān)管機構提交用于plozasiran治療 FCS 患者的上市申請。

本次新藥申請主要基于ALISADE 研究的積極結果，在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗中，將受試者隨機接受每三個月一次的plozasiran 25mg、50mg或安慰劑皮下注射治療，持續(xù)12個月。完成隨機期的受試者有資格繼續(xù)參加擴展期研究。主要終點是第10個月經安慰劑校正中位甘油三酯（TG）水平變化。結果顯示：

• 接受25mg或50mg的plozasiran治療的患者分別實現(xiàn)了中位TG水平減少80%和78%。

• Plozasiran還達到了所有關鍵性次要終點，包括第10個月和第12個月（平均）空腹甘油三酯從基線的百分比變化；第10個月空腹APOC3從基線的百分比變化；第12個月空腹APOC3從基線的百分比變化；在隨機對照研究期間急性胰腺炎事件的發(fā)生率。

• 每三個月一次給藥的plozasiran在整個研究期間持續(xù)的降低甘油三酯水平，且變異性低。

• 在安全性上，報告治療中出現(xiàn)的不良事件（AEs）的受試者數量在plozasiran和安慰劑組中相似。重度和嚴重不良事件在plozasiran組中比在安慰劑組中更少見。報告最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、頭痛和惡心。

關于PALISADE結果

PALISADE是一項隨機、安慰劑對照III期研究，在21個國家的58個中心進行。研究納入經基因確診或臨床診斷為FCS的成年患者，隨機分配接受plozasiran（25 mg或50 mg）或安慰劑治療，每3個月皮下注射一次，為期12個月。主要終點是第10個月空腹甘油三酯相對于基線的百分比變化。關鍵次要終點是空腹甘油三酯水平從基線到10個月和12個月平均值的百分比變化，空腹APOC3水平從基線到10個月和12個月的變化，以及急性胰腺炎的發(fā)病率。結果顯示：

• 25mg的plozasiran可快速、深度和持續(xù)地降低APOC3水平，降低幅度超過90%，TG水平降低約80%。

• 至少有一半患者的甘油三酸酯水平低于 500 mg/dL，約 75% 的患者甘油三酸酯水平低于 880 mg/dL，超過 80% 的患者甘油三酸酯水平低于 1000 mg/dL，與 FCS 基因型無關。

• 此外，Plozasiran 降低了總膽固醇 (TC)，最小二乘 (LS) 平均降低-41%，非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C) 降低-50%，殘留膽固醇或極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 降低 -67%，而 HDL-C 則增加52%，載脂蛋白 AI (ApoA-I) 在 12 個月時增加 21%。

• 盡管plozasiran 可增加低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平，但不會增加總 ApoB 或 ApoB-100。

關于MUIR 和 SHASTA-2 OLE 結果

在 OLE 期共納入 418 名受試者，分別來自針對混合性高脂血癥患者的 2 期 MUIR 研究和嚴重高甘油三酯血癥患者的 SHASTA-2 研究，受試者均接受了每季度 25 mg的 plozasiran 治療。結果顯示：

• 在盲法部分的研究中，10、25或50mg的plozasiran在MUIR和SHASTA-2中患者TGs平均降低高達-64%和高達-74%。在15個月的隨訪中，MUIR和SHASTA-2組患者的谷值下降幅度分別維持在-73%和-86%。

• 觀察到 TG 和 APOC3 持續(xù)下降、殘余膽固醇，非HDL-C的降低、apoB的有利變化、HDL-C的升高、LDL-C或Lp(a)沒有變化。此外，沒有觀察到HbA1c惡化，也沒有新發(fā)糖尿病。

• 在安全性上，耐受性普遍良好；PALISADE 研究中最常見的治療出現(xiàn)不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎和惡心。在臨床研究和研究人群中，最常見的治療性不良事件是 COVID-19、上呼吸道感染、頭痛、2 型糖尿病和腹痛。

關于靶向APOC3藥物

APOC3 主要在肝中合成，少量在腸中合成，通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受體（LDLR）的活性來調節(jié)脂質代謝。研究表明，抑制APOC3基因表達，可顯著降低甘油三酯脂蛋白（TRLs）水平，減少心血管疾病風險。此外，在抑制APOC3 方面，核酸可能比單抗療法更有效，siRNA通過RNA誘導沉默復合體（RISC）的內在作用模式，皮下給藥的頻率更低，也可能比ASO 更具價格優(yōu)勢。