Cancer Cell：中山大學(xué)鄺棟明/魏瑗團隊揭示癌周交叉呈遞削弱了肝癌免疫治療效果

熱門推薦：肝癌 , 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 , CD103+CTL ,

作者：王聰來源：生物世界

2024-11-19

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，它們的浸潤通常是有效的免疫檢查點阻斷（ICB）治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，它們的浸潤通常是有效的免疫檢查點阻斷（ICB）治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物。然而，只有一小部分腫瘤內(nèi)富集CTL的患者能從ICB療法中獲益，而且在接受ICB療法后，一些患者甚至?xí)霈F(xiàn)疾病的超進展，這表明CTL在人類癌癥進展中存在未被識別的致病作用。

到目前為止，CTL在人類癌癥中是否以及如何發(fā)揮促癌作用尚不明確。更重要的是，必須解決的一個相關(guān)問題是：腫瘤微環(huán)境中的CTL的致病性是否取決于它們的克隆反應(yīng)性。如果這樣的話，我們?nèi)绾文軌蜷_發(fā)出更加合理的免疫療法策略呢？

2024年11月15日，中山大學(xué)生命科學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究揭示了肝細(xì)胞癌（HCC）中，癌周巨噬細(xì)胞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）相關(guān)的降解機制介導(dǎo)的胞質(zhì)途徑途徑將抗原交叉呈遞給腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD103+CTL），這一過程導(dǎo)致CD103⁺CTL滯留在癌周區(qū)域，從而激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，促進肝癌進展和免疫治療抵抗。

對HCC患者的單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，盡管存在組織駐留效應(yīng)細(xì)胞表型，但CD103⁺CTL的聚集預(yù)示著接受多種治療的HCC患者的不良臨床結(jié)局。相應(yīng)地，靶向腫瘤微環(huán)境中CD103⁺CTL重新分布的治療策略，不僅能促進腫瘤內(nèi)CD103+CTL的浸潤，還能削弱癌周巨噬細(xì)胞的促腫瘤炎癥反應(yīng)，從而增強免疫檢查點阻斷（ICB）療法對HCC的治療效果。

Pericancerous cross-presentation to cytotoxicT ymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma

CTL的克隆擴增和反應(yīng)性通常是由MHC I分子呈遞來自癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的外源性抗原所啟動的。有趣的是，樹突狀細(xì)胞（DC）作為淋巴器官中的專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，可以通過兩種途徑交叉呈遞直接激活CTL的克隆擴增和效應(yīng)功能：胞質(zhì)途徑利用新合成的MHC I分子呈遞由蛋白酶體降解的內(nèi)化的外源性抗原，而液泡途徑利用內(nèi)化的MHC I分子呈遞由溶酶體降解的抗原。然而，在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞的發(fā)育和成熟往往受到阻礙，而促腫瘤生成的巨噬細(xì)胞構(gòu)成了主要的專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞。因此，評估腫瘤微環(huán)境中促腫瘤巨噬細(xì)胞與CTL之間的雙向相互作用，包括交叉呈遞，對于理解它們在腫瘤發(fā)生中的作用和潛在機制至關(guān)重要。

基于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的絕對數(shù)量和空間分布，實體腫瘤的免疫特征可以分為三種亞型：免疫富集型、免疫排斥型和免疫荒漠型。這些亞型中，免疫排斥型指的是CTL聚集在腫瘤周圍的癌周間質(zhì)而不是腫瘤巢內(nèi)。

截至目前，在癌癥患者中，尤其是接受免疫療法的癌癥患者中，癌周CTL的特性、聚集機制和生物學(xué)功能仍不明確。

肝細(xì)胞癌（HCC）通常發(fā)生在有炎癥的肝臟中，因此腫瘤部位的炎癥環(huán)境會對惡性腫瘤的行為和治療效果產(chǎn)生顯著影響。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，盡管癌周CTL表現(xiàn)出具有克隆擴增和高反應(yīng)性的CD103⁺組織駐留效應(yīng)表型，但這些細(xì)胞的聚集預(yù)示著接受手術(shù)切除、ICB療法、手術(shù)切除+ICB療法，以及ICB療法+經(jīng)動脈灌注化療的患者的不良治療結(jié)局。

從機制上來說，癌周巨噬細(xì)胞的交叉呈遞導(dǎo)致了CD103⁺CTL在肝細(xì)胞癌腫瘤的癌旁區(qū)域的保留。重要的是，交叉呈遞后，癌周CD103⁺CTL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中NLRP3的活化和隨后的炎癥反應(yīng)，從而為肝癌進展和減弱免疫治療效力創(chuàng)造有利條件。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● 癌周CD103⁺克隆擴增的CTL預(yù)示著較差的免疫治療效果；

● 癌周巨噬細(xì)胞的交叉呈遞導(dǎo)致了肝細(xì)胞癌（HCC）中CD103⁺CTL的滯留；

● 反應(yīng)性CTL通過激活NLRP3炎癥小體啟動巨噬細(xì)胞的致病性；

● CD103⁺CTL的重新分布可增強免疫治療效果；

交叉呈遞后，癌周CD103+CTL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中NLRP3的活化和隨后的炎癥反應(yīng)，從而為肝癌進展和減弱免疫治療效力創(chuàng)造有利條件

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊認(rèn)為，研究選擇性調(diào)節(jié)效應(yīng)CTL空間定向的機制可能帶來癌癥治療新策略。研究團隊建議，將抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點阻斷（ICB）療法與重新分布CD103⁺CTL的藥物聯(lián)合，可能有助于肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。