雙抗后，下一個(gè)國產(chǎn)BD風(fēng)口

       繼ADC之后，PD-(L)1/VEGF雙抗、CD3/“X”雙抗、B細(xì)胞耗竭策略雙抗等領(lǐng)域BD交易火熱。

       雙抗為什么會(huì)一下子火熱起來？PD-(L)1/VEGF雙抗是基于康方生物AK112在國內(nèi)和K藥頭對(duì)頭取得的成功和其背后可蠶食K藥迭代大適應(yīng)癥市場，而CD3/“X”雙抗則是基于其廣闊的適應(yīng)癥拓展?jié)摿Γ搜毫鲋?，還有自免、實(shí)體瘤等巨大的待擴(kuò)展市場。

       擁有巨大的待擴(kuò)展市場的新型藥物，可不只有雙抗，還有一個(gè)“塵封”多年的領(lǐng)域，細(xì)胞治療。近日，科濟(jì)藥業(yè)憑借著其通用CAR-T療法的初步研究者發(fā)起的臨床研究（ITT）數(shù)據(jù)，使得公司在短短三天內(nèi)最高錄得近100%的漲幅，讓投資者看到了通用CAR-T未來的巨大潛力，“聰明的”投資者需要前瞻性的注意到這一領(lǐng)域的機(jī)會(huì)。

       一、通用型CAR-T的挑戰(zhàn)和未來空間

       目前，全球已上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T療法，不僅生產(chǎn)成本昂貴、制備時(shí)間較長（長達(dá)1個(gè)月左右），并且長期局限于血液瘤適應(yīng)癥，可及性仍有極大的提升空間。

       通用型CAR-T療法被業(yè)界視為解決自體CAR-T療法的優(yōu)解之一，最核心是其能夠做到“現(xiàn)貨供應(yīng)”，單次生產(chǎn)可治療100多名患者，從成本端、時(shí)效性等各個(gè)層面破除自體CAR-T療法的局限性。

       據(jù)第三方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，通用型CAR-T憑借規(guī)模化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)可將耗材總成本從6萬美元降至2000美元，將QC費(fèi)用從3萬美元降至1000美元，從而將生產(chǎn)成本從定制自體CAR-T療法的近10萬美元降低至4460美元。

       不過，通用型的CAR-T目前也面臨著不同的研發(fā)挑戰(zhàn)，可以主要總結(jié)為三個(gè)層面：

       1）移植物抗宿主?。℅vHD）：異體T細(xì)胞TCR識(shí)別健康細(xì)胞的HLA（人類白細(xì)胞抗原）而誘發(fā)針對(duì)患者健康細(xì)胞的攻擊，引發(fā)患者全身多系統(tǒng)損害的疾病，造成安全性風(fēng)險(xiǎn)；

       2）宿主抗移植物反應(yīng)（HvGR）：同樣，患者自身T細(xì)胞的TCR如果識(shí)別到異體CAR-T細(xì)胞的HLA而對(duì)異體CAR-T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，但如果采用敲除異體CAR-T細(xì)胞HLA的方法，患者其他免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞亦會(huì)對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊，引發(fā)HvGR；

       3）療效持久時(shí)間：HvGR延伸出來的問題是影響異體CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)存活，導(dǎo)致相關(guān)CAR-T在患者體內(nèi)擴(kuò)增峰值顯著降低，治療持續(xù)時(shí)間縮短，目前大量通用CAR-T產(chǎn)品未能解決“6個(gè)月復(fù)發(fā)魔咒”。

（圖源：茂行生物）

       若能通用型CAR-T療法能夠解決上述主要痛點(diǎn)，未來潛力不可估量，近來該領(lǐng)域好消息頻傳。

       2024年10月，邦耀生物在《Cell》發(fā)布了全球首 個(gè)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造異體通用型CAR-T治療自免疾病的臨床結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示其幫助2名系統(tǒng)性硬化癥、1名免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者達(dá)到長期緩解。

       實(shí)體瘤領(lǐng)域，Allogene在2023 AACR大會(huì)上公布了其靶向CD70通用CAR-T產(chǎn)品ALLO-316治療表達(dá)CD70的腎細(xì)胞癌（RCC）患者早期數(shù)據(jù)，取得了疾病控制率（DCR）100%、客觀緩解率（ORR）30%（腫瘤顯著縮?。┑膬?yōu)異成果。

       在傳統(tǒng)自體CAR-T優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域血液瘤層面，如小分子化療藥物多款產(chǎn)品能夠在如多發(fā)性骨髓類中取得合計(jì)破百億美元的年銷售額，隨著通用CAR-T成本下降以及開始在后線治療取得突破，未來極有望成為新的重磅炸彈孵化器。

       通用CAR-T的前途，不可限量。

       二、目前通用CAR-T解題的最優(yōu)解？

       目前，全球研發(fā)者針對(duì)通用CAR-T可能引發(fā)GvHD的難題衍生出了多種解決辦法，可以分為基因改造和非基因改造兩大類別，基因改造一般指通過徹底敲除或減弱異體T細(xì)胞的TCR基因來有效避免GvHD，主流技術(shù)包括CRISPR、TALEN、ARCUS、ZFN、 shRNA抑制基因表達(dá)、TIM抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等；非基因編輯技術(shù)來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)則是包括病毒特異型記憶T細(xì)胞、非αβ T細(xì)胞（γδT細(xì)胞）、NKT細(xì)胞、臍帶血CAR-T等方法，但這類方法往往存在制備難度大、無法完全解決GvHD風(fēng)險(xiǎn)等局限性，所以目前全球通用CAR-T主流在研企業(yè)大多數(shù)使用基因編輯中的CRISPR技術(shù)進(jìn)行異體T細(xì)胞的改造。

（圖源：茂行生物）

       避免GvHD的風(fēng)險(xiǎn)固然重要，但更難的是解決HvGR問題，目前已經(jīng)看到少數(shù)Biotech通過多重基因敲除方式的來解決此類問題。

       最典型的例子莫過于科濟(jì)藥業(yè)最新公布THANK-uCAR?技術(shù)平臺(tái)以及其管線CT0590的IIT數(shù)據(jù)。

       科濟(jì)藥業(yè)THANK-uCAR平臺(tái)開發(fā)的通用CAR-T細(xì)胞采用了三重基因敲除來應(yīng)對(duì)免疫排斥：

       1）敲除TRAC，通過降低T細(xì)胞受體表達(dá)來減少GvHD，這是普遍通行的思路，不再贅敘；

       2）敲除B2M，這能夠降低宿主T細(xì)胞的排異反應(yīng)同時(shí)減少HvGR風(fēng)險(xiǎn)，但也會(huì)導(dǎo)致異體CAR-T細(xì)胞喪失被NK細(xì)胞攻擊的自我“保衛(wèi)功能”；

       3）敲除NKG2A，增強(qiáng)通用CAR-T產(chǎn)品的抗腫瘤功能，并且科濟(jì)藥業(yè)在CAR-T表面裝載一個(gè)能夠識(shí)別NK細(xì)胞表面NKG2A蛋白的CAR作為反擊NK細(xì)胞的工具。

       敲除B2M/NKG2A的“雙重”設(shè)計(jì)，使得THANK-uCAR開發(fā)出來的產(chǎn)品能夠解決宿主T細(xì)胞、宿主NK細(xì)胞排異風(fēng)險(xiǎn)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在NK細(xì)胞存在時(shí)，科濟(jì)藥業(yè)CT0590具有更強(qiáng)的小鼠體內(nèi)抗腫瘤能力。

       從CT0590的ITT臨床數(shù)據(jù)看，科濟(jì)藥業(yè)三重基因敲除的策略取得顯著的成果，一方面在16.6個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中5位患者中的3位確認(rèn)了客觀緩解（其中2例患者達(dá)到嚴(yán)格意義上的完全緩解），其中一名DOR已達(dá)23個(gè)月、一名原發(fā)性漿細(xì)胞白血病患者DOR為20個(gè)月，體內(nèi)擴(kuò)增峰值可媲美自體CAR-T（在2名達(dá)到sCR患者CAR拷貝數(shù)峰值與BCMA CART相當(dāng)）；另一方面，臨床中接受CT0590治療的患者安全性良好，未出現(xiàn)3級(jí)及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），未出現(xiàn)GvHD和沒有出現(xiàn)出現(xiàn)劑量限制毒性（DLT）等安全性信號(hào)。

       科濟(jì)藥業(yè)THANK-uCAR平臺(tái)的潛力，投資者能夠從CT0590的ITT數(shù)據(jù)中窺見“破局”通用CAR-T療法難題的潛力，不過其ITT樣本量較小，需要更大的樣本量臨床進(jìn)行驗(yàn)證。

       放眼海外通用CAR-T療法的先行者，如前述Allogene公司，其同種異體BCMA CAR-T產(chǎn)品ALLO-715采用了TALEN技術(shù)實(shí)現(xiàn)TRAC和CD52的雙重敲除，最大限度地降低GvHD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還配合CD52抗體對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理（清淋），為通用型CAR-T提供足夠的時(shí)間進(jìn)行擴(kuò)增。在國內(nèi)，北恒生物有產(chǎn)品也采用了類似的技術(shù)路線。

       國內(nèi)采用多重敲除策略的典型公司還有邦耀生物，其采用了CRISPR-Cas9基因編輯工具敲除CAR-T細(xì)胞中的5個(gè)基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），其產(chǎn)品展現(xiàn)出有效降低異體CAR-T治療中存在GvHD和HvGR風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

       三、通用型CAR-T潛在BD所需特質(zhì)

       CAR-T領(lǐng)域最為投資者津津樂道的可能是阿斯利康全資收購亙喜生物的經(jīng)典案例。

       就亙喜生物的自身基本面而言，其“平臺(tái)”價(jià)值顯著。

       針對(duì)目前自體CAR-T存在的問題，亙喜生物構(gòu)建了不同的技術(shù)路徑進(jìn)行多領(lǐng)域的覆蓋，解決CAR-T生產(chǎn)時(shí)間問題有FastCAR平臺(tái)（次日生產(chǎn)），解決實(shí)體瘤問題有SMART CART平臺(tái)，打造同種異體療法有TruCAR平臺(tái)等等。

       以亙喜生物的TruCAR平臺(tái)為例，其采用雙特異CAR設(shè)計(jì)，一條CAR用于“保護(hù)”異體T細(xì)胞不被宿主的T細(xì)胞和NK細(xì)胞排異，另一條CAR則用于靶向腫瘤抗原以清除腫瘤細(xì)胞?；谠擁?xiàng)設(shè)計(jì)，公司TruCAR平臺(tái)的產(chǎn)品不需要聯(lián)合CD52抗體使用，降低了免疫治療可能帶來的潛在副作用。

       另外為了最大限度降低GvHD和HvGR風(fēng)險(xiǎn)，公司用基因編輯工具敲除TRAC和CD7，CD7是pan T和NK細(xì)胞上廣泛表達(dá)的蛋白分子，為了防止CAR-T細(xì)胞間自相殘殺。

       EBMT 2023大會(huì)上，亙喜生物CD7 CAR-T產(chǎn)品GC027（TruUCAR-T平臺(tái)產(chǎn)品）公布了T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的一期臨床數(shù)據(jù)，12例患者中有11例患者在CAR-T細(xì)胞輸注后1個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解（CR）或伴血液學(xué)不完全恢復(fù)的CR，CR率為91.7%。不過，后續(xù)有4例患者在5-10個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例患者嚴(yán)重感染死亡。

       在通用CAR-T先行管線早期數(shù)據(jù)陸續(xù)出路背景下，通用CAR-T的Biotech們還需要解決海外買家們的很多疑惑，不局限于療效、持續(xù)時(shí)間和安全性等。

       首先是持續(xù)時(shí)間的問題，Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences等幾家公司候選產(chǎn)品的臨床在6個(gè)月的時(shí)間里出現(xiàn)了一定比例的復(fù)發(fā)患者；其次便是療效強(qiáng)度問題，目前有相當(dāng)一部分通用CAR-T管線的ORR低于自體CAR-T、CR率也較低，并且CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增峰值顯著低于自體療法；最后安全性層面，如何有效降低GvHD和HvGR風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低產(chǎn)品治療帶來的CRS等副作用也是需要思考的一個(gè)難題。

（科濟(jì)藥業(yè)路演PPT）

       結(jié)語：對(duì)于國內(nèi)的通用CAR-T研發(fā)企業(yè)而言，如何解決上述問題算是“任重而道遠(yuǎn)”，但無可置疑的是，如果國內(nèi)Biotech的通用CAR-T管線能夠順利在早期數(shù)據(jù)中做出優(yōu)異的結(jié)果，那么無論是BD還是被并購，都是水到渠成的。

       畢竟這個(gè)領(lǐng)域的市場，足夠大。