IgG降低超過(guò)77%！強(qiáng)生披露潛在“同類最佳”FcRn單抗最新2期研究積極數(shù)據(jù)

       2024年11月14日，強(qiáng)生在在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）上，披露了在研藥物nipocalimab在中度至重度干燥綜合征 (SjD) 成人患者中的2期DAHLIAS 研究最新分析結(jié)果，顯示接受nipocalimab的SjD患者的疾病活動(dòng)性關(guān)鍵指標(biāo)得到改善，IgG顯著降低超過(guò)77%。

       Nipocalimab 是一款潛在同類最佳的靶向FcRn的抗體療法；亦有望成為該靶點(diǎn)首個(gè)用于治療SjD的藥物。

       關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

       DAHLIAS是一項(xiàng)II期多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照雙盲研究，研究對(duì)象是抗Ro60和/或抗Ro52 IgG抗體血清陽(yáng)性的中度至重度活動(dòng)性原發(fā)性SjD成人患者，按照1:1:1的比例被隨機(jī)分配到接受每2周一次靜脈注nipocalimab（5或15 mg/kg）或安慰劑，直至第22 周，并接受方案允許的背景標(biāo)準(zhǔn)治療。安全性評(píng)估持續(xù)到第30周。結(jié)果顯示：

       在 24 周時(shí) ，接受nipocalimab治療的患者ClinESSDAIa 評(píng)分顯著改善，達(dá)到主要終點(diǎn)。此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括包括多器官評(píng)估（DALc）、醫(yī)生評(píng)估（PhGAd）和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)綜合工具（STARe、CRESSf）；重要的SjD癥狀呈改善趨勢(shì)，包括口干、眼干和陰道干澀。

       具體來(lái)看，每?jī)芍芙邮?15 mg/kg 治療的患者 IgG（包括自身抗體）水平顯著降低；抗 Ro 和抗 La 自身抗體基線水平最高的受試者的 ClinESSDAI 改善通常最大，這與nipocalimab誘導(dǎo)的 IgG 和總 IgG 自身抗體大幅減少有關(guān)。此外，在第 24 周，與安慰劑組 (32.7% vs. 16%) 相比，高劑量nipocalimab組 (15 mg/kg) 患者客觀唾液流量有所改善 (即至少比基線增加 50%)。

       關(guān)于Nipocalimab

       Nipocalimab旨在以高親和力結(jié)合來(lái)阻斷 FcRn 并降低循環(huán)免疫球蛋白 G (IgG) 抗體的水平，而不會(huì)影響其他免疫功能。

       2020 年8 月，強(qiáng)生以65 億美元收購(gòu)生物技術(shù)公司Momenta，獲得3期藥物nipocalimab，加強(qiáng)自身免疫病管線的布局。

       目前，該藥物獲FDA和EMA授予胎兒和新生兒溶血性疾病(hddn)和溫?zé)嵝宰陨砻庖咝匀苎载氀?wAIHA)、全身型重癥肌無(wú)力（gMG）、胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥(FNAIT)快速通道指定；獲FDA和EMA授予wAIHA、hddn、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）和FNAIT孤兒藥認(rèn)定；獲FDA授予hddn突破性療法；獲EMA授予hddn孤兒藥認(rèn)定。

       關(guān)于干燥綜合征

       干燥綜合征是最常見的自身抗體驅(qū)動(dòng)疾病之一，目前尚無(wú)任何療法獲批用于治療該疾病的系統(tǒng)療法。臨床上多隱匿起病，常有唾液腺、淚腺功能受損，血清學(xué)特征為自身抗體的大量產(chǎn)生和高免疫球蛋白血癥。超過(guò) 50% 的干燥綜合征患者患有中至重度疾病，疾病負(fù)擔(dān)可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡一樣高，通常導(dǎo)致生活質(zhì)量和免疫功能紊亂以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約 400 萬(wàn)人患病，女性發(fā)病率是男性的 9 倍。

       關(guān)于FcRn藥物

       靶點(diǎn)介紹

       FcRn 又稱Brambell受體，是一種由Fcgrt 基因編碼的非典型的Fcγ 受體（FcγRs）。FcγRs 對(duì)免疫球蛋白（IgG）的識(shí)別代表了一種重要的免疫調(diào)節(jié)方式，即能夠不IgG 上保守的Fc 結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，再以IgG免疫復(fù)合物（IgG IC）的形式遞送獨(dú)特的抗原決定簇。這些抗原決定簇被裝載到I 類和II 類MHC 分子上，隨后刺激相關(guān)CD8+和CD4+ T 細(xì)胞。IgG主要由脾臟以及淋巴結(jié)中的漿細(xì)胞合成和分泌，常以單體形式存在，是血清中最主要的抗體成分。在大多數(shù)體液免疫過(guò)程中，無(wú)論是針對(duì)病毒還是細(xì)胞病原體的保護(hù)作用也都涉及IgG 所介導(dǎo)的效應(yīng)子功能。IgG能夠清除侵入人體的外源異物，F(xiàn)cRn則在人體內(nèi)用于維持IgG水平，增長(zhǎng)IgG抗體半衰期，減緩IgG在溶酶體中的降解速度。

       研究表明，F(xiàn)cRn 廣泛表達(dá)于各個(gè)組織的細(xì)胞中，其中包括與血管壁對(duì)齊的內(nèi)皮細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、髓樣細(xì)胞以及支氣管導(dǎo)管細(xì)胞等；此外，在造血細(xì)胞如B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞中也収現(xiàn)了高水平表達(dá)的FcRn，理論上可導(dǎo)致七八十種自身免疫性疾病。由FcRn 介導(dǎo)的抗原遞呈過(guò)程不能影響各個(gè)部位的穩(wěn)態(tài)免疫激活，是內(nèi)源抗腫瘤活性及腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)中的重要組成部分，該過(guò)程已被廣泛認(rèn)可的CD8+ T 細(xì)胞能夠抗腫瘤方面的重要性相一致， 因此FcRn 介導(dǎo)的交叉遞呈也能夠啟動(dòng)腫瘤保護(hù)的機(jī)制。

       交易情況

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，圍繞FcRn開展相關(guān)交易近9筆，除強(qiáng)生收購(gòu)Momenta的nipocalimab外，其它交易主要圍繞巴托利單抗、efgartigimod（艾加莫德）以及tifalibep（替法利貝普）等藥物開展。

       在研藥物的進(jìn)展

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研的FcRn藥物約十余種，以單克隆抗體為主；已獲批的適應(yīng)癥主要包括重癥肌無(wú)力、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、原發(fā)免疫性血小板減少癥等。

       1、艾加莫德

       艾加莫德（Efgartigimod）是一款針對(duì)抗體介導(dǎo)自身免疫疾病的、高度靶向IgG 的新型治療藥物，是全球首 款FcRn 抑制劑。Efgartigimod 于2021 年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的成人gMG。2024年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾加莫德皮下注射（VYVGART Hytrulo）用于治療CIDP。

       再鼎醫(yī)藥于2021年1月從Argenx 引進(jìn)艾加莫德，擁有在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2023年7月，NMPA批準(zhǔn)了艾加莫德α注射液的生物制品上市許可申請(qǐng)，用于與常規(guī)治療藥物聯(lián)合，治療AChR抗體陽(yáng)性的成人gMG患者；同月，該藥物皮下注射劑型的生物制品上市許可申請(qǐng)（BLA）獲NMPA受理，用于治療成人gMG。2024年11月，NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)了艾加莫德皮下注射制劑用于治療CIDP成人患者的上市申請(qǐng)，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批CIDP適應(yīng)證的藥物。

       除此以外，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）于2024年3月批準(zhǔn)艾加莫德靜脈輸注劑型用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者。同月，公司宣布，基于對(duì)2期臨床研究RHO的數(shù)據(jù)分析，將計(jì)劃繼續(xù)推進(jìn)艾加莫德在SjD成人患者中的3期臨床研究。

       gMG：在關(guān)鍵性III 期ADAPT臨床研究中，以1:1的比例隨機(jī)分配接受efgartigimod或安慰劑。結(jié)果顯示：研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)：在乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性（AChR Ab+）的gMG 患者中，根據(jù)重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)（MG-ADL）評(píng)分，與安慰劑組相比，efgartigimod 治療組有更高比例的患者為應(yīng)答者（67.7%vs 29.7%；p<0.0001）。應(yīng)答者被定義為在MG-ADL 評(píng)分上至少有2 分的改善，且連續(xù)4 周或更長(zhǎng)時(shí)間。此外，efgartigimod 治療組有40%的患者實(shí)現(xiàn)了微小狀態(tài)表達(dá)（定義為MG-ADL 評(píng)分為0[無(wú)癥狀]或1），而安慰劑組實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的患者比例僅為11.1%。在AChR-Ab+應(yīng)答者中，84.1%的患者在治療的頭2 周內(nèi)MGADL評(píng)分有臨床意義的改善。安全性方面，efgartigimod 治療組與安慰劑相當(dāng)（AEs：77% vs 84%），最常見的不良反應(yīng)是頭痛（29% vs 28%）、鼻咽炎（12% vs 18%）。此外，3期ADAPT-SC研究顯示，在成年gMG患者中，與靜脈輸注相比，皮下注射劑型在第29天時(shí)總IgG的降低具有非劣效性。在第29天，與基線水平相比，艾加莫德α皮下注射劑型平均總IgG減少66.4%，而靜脈輸注劑型為62.2%。支持皮下注射劑的上市申請(qǐng)。

       CIDP：ADHERE研究是迄今最大規(guī)模的治療CIDP的臨床研究；其中，69%（221/322）接受艾加莫德皮下注射治療的患者，無(wú)論此前是否接受過(guò)治療都確認(rèn)出現(xiàn)臨床改善，包括行動(dòng)、功能和力量的改善。研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)（p<0.0001），研究證實(shí)，即與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)61%（HR：0.39 95% CI：0.25；0.61）。安全性與此前艾加莫德靜脈輸注臨床研究和實(shí)際應(yīng)用中的安全性特征基本一致。對(duì)中國(guó)患者的亞組分析顯示，與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射的復(fù)發(fā)率降低了69%。此外，在該研究的開放標(biāo)簽部分接受治療的中國(guó)患者中，有78%表現(xiàn)出臨床改善的證據(jù)（ECI）。

       ITP：全球3期臨床研究ADVANCE-IV結(jié)果已發(fā)表于2023年9月出版的《柳葉刀》，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，接受艾加莫德治療的慢性ITP患者獲得血小板計(jì)數(shù)持續(xù)應(yīng)答的比例更高。研究顯示艾加莫德治療慢性ITP患者和持續(xù)性ITP患者起效快速，以及在國(guó)際工作組（IWG）評(píng)分中有51%緩解率（IWG評(píng)分是由ITP國(guó)際工作組制定的原發(fā)免疫性血小板減少癥評(píng)估工具，與臨床治療高度相關(guān)）。在不同類型的患者中均觀察到了主要終點(diǎn)應(yīng)答者，無(wú)論患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、確診時(shí)間、既往ITP治療或背景用藥情況。在這項(xiàng)為期24周的研究中，艾加莫德耐受性良好，觀察到的安全性和耐受性與此前的臨床研究一致。

       2、Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab是優(yōu)時(shí)比（UCB）開發(fā)的一種皮下注射的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結(jié)合FcRn；通過(guò)阻斷FcRn 和免疫球蛋白 G (IgG) 的相互作用，加速抗體的分解代謝并降低致病性 IgG 自身抗體的濃度。2023年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Rystiggo（rozanolixizumab）的上市申請(qǐng)，用于治療gMG成人患者。

       2023年5月，公司發(fā)布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、適應(yīng)性兩階段設(shè)計(jì)的3期MycarinG試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將300例患者隨機(jī)接受rozanolixizumab治療7 mg/kg或10 mg/kg或安慰劑，按每周一次皮下注射，治療期為6周，隨訪觀察期為8周。主要終點(diǎn)指標(biāo)為MG-ADL，次要終點(diǎn)指標(biāo)為MGC、QMG、患者自主報(bào)告的結(jié)局（PRO）及MG-ADL；安全性終點(diǎn)為導(dǎo)致治療中斷的不良事件（TEAEs）。結(jié)果顯示：

       （1）在治療后的第43天，高、低劑量組均顯現(xiàn)MG-ADL的大幅改善，相比基線變化值為–3.40與-3.37，安慰劑組為-0.78，且藥物治療組顯著優(yōu)于安慰劑組；（2）對(duì)MuSK抗體陽(yáng)性gMG患者的亞組分析顯示，高劑量組改善幅度為–4.16，低劑量組為-7.28，安慰劑組為2.28；（3）在治療后的第43天，高、低劑量組在MGC、QMG分值及PRO的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組；癥狀改善最早于治療后的第8天顯現(xiàn)，貫穿整個(gè)治療期，直至第99天又恢復(fù)至基線水平。（4）MuSK抗體陽(yáng)性gMG患者亞組顯示，無(wú)論接受的是高劑量或低劑量藥物，全部都獲得MG-ADL明顯改善（改善幅度≥2分），而安慰劑組僅14%（1/7）的患者達(dá)到這一改善幅度；以經(jīng)治后達(dá)到最輕癥狀的患者比率看，高劑量組為28%，低劑量組為26%，安慰劑組為3%。（5）總IgG水平的大幅下降出現(xiàn)在治療后的第8天，然后第99天恢復(fù)至基線水平。

       在安全性上，任何TEAEs或藥物相關(guān)TEAEs的發(fā)生率均很低，且與安慰劑組相近；高劑量組因TEAEs導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率略高，癥狀包括腹瀉、上腹痛、嘔吐、口腔皰疹、轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、瘙癢癥和深靜脈血栓形成。研究期間未出現(xiàn)死亡、嚴(yán)重超敏反應(yīng)及自殺傾向的患者，患者對(duì)藥物皮下注射的耐受性良好。

       3、巴托利單抗

       巴托利單抗（HBM9161）是一款抗FcRn單抗，可阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG（包括致病性IgG）的清除，有望為包括重癥肌無(wú)力在內(nèi)的致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病帶來(lái)新一代療法。2022年10月，石藥集團(tuán)與和鉑醫(yī)藥達(dá)成授權(quán)協(xié)議，取得巴托利單抗在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。

       2024年3月，公司公布了一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照平行研究中，共納入132例全身型重癥肌無(wú)力成人患者。這些患者隨機(jī)分配至巴托利單抗治療組及安慰劑組，進(jìn)行以6周為一個(gè)周期的皮下注射治療，以患者重癥肌無(wú)力日常生活量表（MG-ADL）得分較基線的變化情況，評(píng)估巴托利單抗治療對(duì)疾病癥狀的改善效果。數(shù)據(jù)顯示，在治療開始的第2周，巴托利單抗治療組患者M(jìn)G-ADL評(píng)分改善率曲線就較對(duì)照組產(chǎn)生了明顯的分離，提示巴托利單抗治療能夠快速起效，改善癥狀；在第43天，結(jié)束了第一個(gè)治療周期后，巴托利單抗治療組的ADL評(píng)分持續(xù)改善率（ADL評(píng)分較基線改善3分且連續(xù)持續(xù)4周的比例）達(dá)58.2%（對(duì)照組為31.1%）；在第一個(gè)治療周期中，巴托利單抗治療組患者達(dá)到最輕微癥狀表現(xiàn)（MSE，定義為ADL評(píng)分為0或1）的比例為25.4%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組4.7%。除此以外，在MG定量評(píng)分、MG復(fù)合評(píng)分、15項(xiàng)重癥肌無(wú)力生活質(zhì)量評(píng)分分析中，巴托利單抗治療組與對(duì)照組也呈現(xiàn)了相似的趨勢(shì)；在安全性上，巴托利單抗治療組與對(duì)照組治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率相近，總體耐受性及安全性數(shù)據(jù)良好。

       4、Orilanolimab

       Orilanolimab (SYNT001)是一種FcRn單抗，有望能改善多種由IgG介導(dǎo)的罕見病的治療。該藥物最初由Syntimmune公司開發(fā)，后由Alexion收購(gòu)；2020年12月，阿斯利康擬斥資約390億美元，收購(gòu)Alexion公司；該藥物正式納入阿斯利康管線。目前，orilanolimab正在評(píng)估用于治療溫?zé)嶙陨砻庖咝匀苎载氀╓AIHA）患者和尋常型PV或PF患者。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投、西南證券