非知名Biotech，曲線上岸

       關(guān)于藥企借殼上市的案例并不罕見(jiàn)，前些日子的億騰與嘉和的并購(gòu)就已經(jīng)在行業(yè)內(nèi)被熱議。在目前上市困難的情況下，走“借殼”曲線上市的路線，是一個(gè)非常具有性價(jià)比的選擇。

       那么，買美股的殼子直接上納斯達(dá)克呢？昨日，睿躍生物（Cullgen）發(fā)布公告，其與納斯達(dá)克一家名為Pulmatrix（股票代碼：PULM）的biotech達(dá)成合并協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，合并前Pulmatrix股東將持有合并后公司約3.6%的股份，合并前睿躍生物股東將持有合并后公司96.4%的股份，合并后的公司將以Cullgen的名義運(yùn)營(yíng)。

       Pulmatrix在合并前的市值僅為七百多萬(wàn)美元，合并公告一出，市值立馬接近翻倍，達(dá)到1300萬(wàn)美元。從后期股權(quán)分配以及企業(yè)規(guī)模來(lái)看，睿躍生物很明顯占有著主導(dǎo)權(quán)，那么合并之后的公司，未來(lái)又將是怎樣的走向？

       Pulmatrix：“干凈”殼

       本次交易對(duì)手方Pulmatrix，交易前是什么樣的情況？

       Pulmatrix總結(jié)來(lái)說(shuō)如下特點(diǎn)：上市時(shí)間久，管線單一，經(jīng)歷過(guò)黃金時(shí)期，如今現(xiàn)金流枯竭，急需通過(guò)新的方式實(shí)現(xiàn)“重生”。

       Pulmatrix成立于2003年，上市于2014年，已經(jīng)成立了20年，無(wú)論怎么看都是家資歷極其老的公司。2014年，Pulmatrix通過(guò)IPO登陸納斯達(dá)克，2015年市值達(dá)到1.5億美元，上市即巔峰，隨后市值便再也沒(méi)有超過(guò)1.5億美元，一路走低，直到如今合并前的700多萬(wàn)美元，三年時(shí)間市值縮水到此前的十分之一不到。

       Biotech的股價(jià)波動(dòng)當(dāng)然與其管線進(jìn)展是核心相關(guān)的。Pulmatrix是較為典型的平臺(tái)型公司，借助其平臺(tái)iSPERSE開(kāi)發(fā)吸入式藥物管線。當(dāng)然，并不順利，目前其三條進(jìn)入臨床階段的管線長(zhǎng)期停留在臨床早期階段，其中一條已經(jīng)停止。

       從其官網(wǎng)的公開(kāi)信息披露來(lái)看，其公開(kāi)信息的發(fā)布一直到2018年，就已經(jīng)披露了PUR1900和PUR1800的臨床I期研究結(jié)果，而中間接近四年的時(shí)間，該公司都沒(méi)有披露新的臨床進(jìn)展，一直到2023年，Pulmatrix才公布PUR1800的AECOPD（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）臨床1b期研究完整結(jié)果。中間有著四年的停滯期。

       PUR1900同上，起步早，但同樣經(jīng)歷了從18年到23年四年多的停滯期，一直到今年7月份，該管線在臨床2b期被停止。其海外研究將由Cipla進(jìn)行推進(jìn)。

       目前，公司比較積極在推的管線是PUR3100。但需要面對(duì)的現(xiàn)狀是現(xiàn)金的逐漸枯竭。

       2023年底，公司現(xiàn)金及等價(jià)物還有1900萬(wàn)美元，而到今年三季報(bào)披露時(shí)，現(xiàn)金及等價(jià)物僅剩1070余萬(wàn)美元。三個(gè)季度，用了接近一半的資金。其研發(fā)費(fèi)用來(lái)看，2023年Q3的研發(fā)費(fèi)用為400萬(wàn)美元，今年Q3的研發(fā)費(fèi)用為80萬(wàn)美元，縮減至原來(lái)的五分之一。

       在公司現(xiàn)金流已經(jīng)陷入枯竭的情況下，或許將公司以合理的價(jià)格尋求被收購(gòu)，會(huì)是一條不錯(cuò)的選擇。

       達(dá)成運(yùn)作的“根源”

       Pulmatrix的臨時(shí)CEO是財(cái)務(wù)背景出身，此前擔(dān)任較多的職務(wù)是CFO，其同時(shí)擔(dān)任丹福斯咨詢公司的高管職務(wù)。丹福斯是垂直于生物醫(yī)藥行業(yè)的咨詢，有這樣背景的CEO，該公司會(huì)進(jìn)行收購(gòu)的資本運(yùn)作并不奇怪。

       Cullgen則是典型的中美混血兒，CEO和首席科學(xué)家都是80年代公費(fèi)赴美留學(xué)的華人，首席財(cái)務(wù)官是白人。

       其CEO兼董事長(zhǎng)羅楹從1993年博士后畢業(yè)開(kāi)始在灣區(qū)生物科技公司工作，三十年的工作經(jīng)歷使其明白美國(guó)biotech在資本市場(chǎng)是如何運(yùn)作的。他2001年回國(guó)創(chuàng)業(yè)創(chuàng)辦上海睿星基因，該企業(yè)在2007年與日本的GNI株式會(huì)社合并，羅楹從該集團(tuán)的COO變成了該集團(tuán)CEO，同年9月，GNI集團(tuán)在日本成功完成IPO。通過(guò)合并進(jìn)行上市，CEO在十多年前就已經(jīng)進(jìn)行過(guò)相似的操作。

       2018年，羅楹博士與熊躍博士一拍即合，依靠后者PROTAC技術(shù)平臺(tái)與前者豐富的藥企管理和資本運(yùn)作能力，創(chuàng)立了這家垂直于PROTAC技術(shù)的Biotech——Cullgen。

       Cullgen的早期領(lǐng)投企業(yè)是紅杉中國(guó)，最近一次的C輪融資是阿斯利康中金醫(yī)療基金領(lǐng)投的，從融資結(jié)構(gòu)上來(lái)看，主要是中國(guó)的VC和國(guó)際資本在中國(guó)成立VC，此外，CEO的另一家企業(yè)GNI集團(tuán)也在C輪對(duì)該公司進(jìn)行投資。

       Cullgen缺錢嗎？并不缺，2021年的B輪融資額為5000萬(wàn)美元，2023年的融資額為4000萬(wàn)美元。此外，在2023年，Cullgen與安斯泰來(lái)宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作，安斯泰來(lái)將向Cullgen支付3500萬(wàn)美元的預(yù)付款。如果安斯泰來(lái)對(duì)先導(dǎo)項(xiàng)目行使許可選擇權(quán)，Cullgen還有權(quán)獲得額外的8500萬(wàn)美元。而隨后的潛在里程碑金額達(dá)到了19億美元。相比于國(guó)內(nèi)眾多2021年之后再未融資的biotech，Cullgen的財(cái)務(wù)情況可以算非常寬裕了。

       Cullgen自身現(xiàn)金流屬于非常寬裕的狀態(tài)，而又有在PROTAC領(lǐng)域非常前沿的技術(shù)，那么所尋求的，自然是早日上市，將自身的估值進(jìn)行進(jìn)一步擴(kuò)張，通過(guò)其管線臨床進(jìn)度的推進(jìn)，來(lái)催化其股票價(jià)值的拉升。而在資金充足的這個(gè)前提下，“借殼”更像是理所當(dāng)然的選擇，直接跳過(guò)繁瑣冗長(zhǎng)的IPO階段，為上市大大提速。

       資金充裕Biotech新銳，遇上了現(xiàn)金流緊張的Biotech納斯達(dá)克殼，二者“一拍即合”，羅博士時(shí)隔十幾年，向投資者們?cè)僖淮握宫F(xiàn)了他資本運(yùn)作的嫻熟技巧。

       從公告中Pulmatrix管線和管理層的動(dòng)向來(lái)看，這場(chǎng)資本收購(gòu)的“買殼子”特點(diǎn)非常明顯。董事會(huì)方面，Cullgen為Pulmatrix提供了一個(gè)代表的位置，Pulmatrix所有股東們占有新公司股份的3.6%，剩下的97.4%，都將歸Cullgen本身所有。

       Pulmatrix之后的階段，其研發(fā)平臺(tái)iSPERSE和目前正在進(jìn)行的兩條管線都將被悉數(shù)剝離，在明年3月交易成功前將會(huì)完成管線和研發(fā)平臺(tái)的BD。這些“處置”可以看出Cullgen對(duì)這家公司管線的態(tài)度。它收購(gòu)這家公司的目的，顯然根本不是為了這兩條管線。

       如果作為對(duì)比來(lái)看，葆元生物和Nuvation Bio的收購(gòu)可以作為一個(gè)不錯(cuò)的對(duì)照。這場(chǎng)合并中，葆元醫(yī)藥股東將持有33%股份，Nuvation Bio原股東將擁有67%股份，葆元醫(yī)藥的股東雖然保留了一定的股份，但是“下嫁”角色比較顯著。

       不過(guò)，合并后的葆元生物ROS1抑制劑taletrectinib、IDH1抑制劑safusidenib這些代表性管線在被保留的同時(shí)保持了非常效率的推進(jìn)，taletrectinib已經(jīng)向FDA遞交NDA，Nuvation Bio收購(gòu)對(duì)葆元生物的管線意圖就非常明確。

       而Pulmatrix將會(huì)在交易完成前，完成自身內(nèi)部的清置，作為一個(gè)“干凈”的殼子而存在。

       Cullgen——PROTAC差異化技術(shù)締造者

       Cullgen是一家非常有想象力的biotech，這是誰(shuí)都否認(rèn)不了的。它的上市，理所應(yīng)當(dāng)。

       從其管線布局可以看出，目前Cullgen的管線都處于非常早期的階段，其BD給安斯泰來(lái)的作用于Cell cycle（細(xì)胞周期）的管線甚至還處于先導(dǎo)化合物的階段，連PCC（臨床前候選化合物）都還沒(méi)有走到，另一條DNA修復(fù)的管線倒是走到了PCC的階段。如此早期的管線，卻讓安斯泰來(lái)支付了3500萬(wàn)美元的預(yù)付款。細(xì)胞周期和DNA修復(fù)，這都是非常典型的癌癥藥物特點(diǎn)，而作用于細(xì)胞周期的管線有非常明確的癌種——乳腺癌，既運(yùn)用了Cullgen特有發(fā)現(xiàn)的E3酶配體，也并非以酶作為靶點(diǎn)。

       在E3配體方面，幾乎所有靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)都利用E3配體來(lái)招募CRBN或VHLE3這兩種E3連接酶。然而，與許多其他E3連接酶一樣，CRBN和VHL在人類中并非功能必需。腫瘤細(xì)胞能夠突變或關(guān)閉編碼這些連接酶的基因的表達(dá)，從而使相應(yīng)的PROTAC失效。

       這樣的PROTAC是和傳統(tǒng)腫瘤靶向藥一樣，較為容易產(chǎn)生耐藥性的。

       而Cullgen的差異化在于發(fā)現(xiàn)了多種新型E3的配體，其中許多配體可以招募以前并未被發(fā)現(xiàn)的E3連接酶，其中很多是對(duì)于細(xì)胞必不可少的連接酶，這樣的情況下，它的表達(dá)就不容易被腫瘤細(xì)胞下調(diào)，耐藥性的產(chǎn)生要困難很多。這在PROTAC中，是絕 對(duì)領(lǐng)先的機(jī)制。

       此外，Cullgen是DAC（以PROTAC為彈頭的ADC）開(kāi)發(fā)的先驅(qū)，將其PROTAC分子搭載到抗體上，精準(zhǔn)打向靶細(xì)胞。以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中大分子降解，然后PROTAC分子被釋放，是ADC技術(shù)的重要延伸。

       其進(jìn)展最快的PROTAC分子是以TRK為靶點(diǎn)的分子——CG001419，它是全球的first in class。選擇性降解突變型和野生型TRK蛋白，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。正如前文所說(shuō)，它相對(duì)于傳統(tǒng)的TRK靶向藥物而言，將有著非常差異化的克服耐藥性優(yōu)勢(shì)。

       針對(duì)該靶點(diǎn)的代表藥物是拉羅替尼和恩曲替尼，它們都是泛癌種的藥物，只要有NTRK基因/TRK蛋白異常的癌癥都可以使用。根據(jù)Evaluate Pharma等機(jī)構(gòu)的賣方共識(shí)，拉羅替尼2024年的銷售額預(yù)計(jì)為7.7億美元，目前上市5年左右。

       或許Cullgen的CG001419，將會(huì)對(duì)目前的小分子靶向藥真正實(shí)現(xiàn)降維打擊。

       結(jié)語(yǔ)：在科創(chuàng)板IPO收緊、港股優(yōu)質(zhì)流動(dòng)性欠缺和赴美IPO繁瑣的背景下，Biotech通過(guò)“反向合并”或者“借殼”來(lái)實(shí)現(xiàn)上市不失為一個(gè)潛在的選項(xiàng)，畢竟海外資本市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥物技術(shù)的估值更為彈性，Biotech們?cè)谧龀鲭A段性里程碑后亦可通過(guò)再融資的方式實(shí)現(xiàn)現(xiàn)金流的補(bǔ)充，最終有望實(shí)現(xiàn)自身合理價(jià)值的驗(yàn)證。