Cell：徐勇團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)這種人體產(chǎn)生的天然代謝物，能夠抑制食欲、幫助減肥

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-13

β-羥基丁酸（BHB）是人體內(nèi)在肝臟中產(chǎn)生的一種酮體物質(zhì)，一直以來被認(rèn)為作為“代謝燃料”，可被大腦和心臟等代謝組織氧化以產(chǎn)生ATP供能。

β-羥基丁酸（BHB）是人體內(nèi)在肝臟中產(chǎn)生的一種酮體物質(zhì)，一直以來被認(rèn)為作為“代謝燃料”，可被大腦和心臟等代謝組織氧化以產(chǎn)生ATP供能。此外，此外，BHB還是一種信號(hào)分子，可以激活G蛋白偶聯(lián)受體、翻譯后修飾蛋白或抑制核組蛋白去乙?；?，從而改變細(xì)胞和代謝過程。

然而，近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，饑餓、間歇性禁食、生酮飲食或運(yùn)動(dòng)后，體內(nèi)的BHB水平會(huì)顯著升高，這引發(fā)了人們對(duì)研究BHB在肥胖及糖尿病中的潛在有益應(yīng)用的興趣。

2024年11月12日，貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授團(tuán)隊(duì)與斯坦福大學(xué) Jonathan Z. Long 教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites 的研究論文。

該研究首次揭示了β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）通過一種此前未知的次級(jí)代謝通路，產(chǎn)生BHB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），其通過激活下丘腦和腦干中的特定神經(jīng)元，發(fā)揮抑制食欲、減輕肥胖的作用。

之前的研究已經(jīng)確定了介導(dǎo)肝臟BHB產(chǎn)生和肝外BHB氧化的經(jīng)典初級(jí)代謝通路。在肝臟生酮作用中，脂肪酸氧化導(dǎo)致乙酰輔酶A （CoA）的產(chǎn)生，通過HMGCS2（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2）、HMGCL（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A裂解酶）和BDH1（3-羥基丁酸脫氫酶1）的連續(xù)作用，最終產(chǎn)生BHB。BHB一旦產(chǎn)生就會(huì)被輸出到循環(huán)系統(tǒng)中，然后可被肝外組織攝取，并在肝外組織中通過BDH1、SCOT（琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶）和三羧酸循環(huán)進(jìn)行氧化。

重要的是，BHB的所有已知代謝通路都涉及相同的BHB代謝互轉(zhuǎn)化為直接用于ATP生成的初級(jí)中間體。BHB的初級(jí)代謝通路以外的代謝通路迄今尚未見報(bào)道。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，BHB還參與一種之前未被發(fā)現(xiàn)的次級(jí)代謝通路。一種名為CNDP2（胞質(zhì)非特異性二肽酶）的酶在體外和體內(nèi)催化游離氨基酸發(fā)生β-羥基丁酰化，生成BHB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），其可影響動(dòng)物模型的體重和代謝。此外，CNDP2酶介導(dǎo)的氨基酸β-羥基丁?；约癇HB-氨基酸的生成，在人體中同樣存在。

眾所周知，大腦中的神經(jīng)元群調(diào)控?cái)z食行為，研究團(tuán)隊(duì)通過繪制大腦圖譜，發(fā)現(xiàn)BHB-Phe激活了下丘腦和腦干的神經(jīng)元，從而抑制進(jìn)食，減少體重。而敲除了CNDP2的小鼠模型，缺乏BHB-Phe，它們吃得更多，導(dǎo)致體重增加。

早在2022年6月，Jonathan Z. Long 教授和徐勇教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity 的研究論文【2】。

該研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)鍛煉過程中血液中會(huì)產(chǎn)生一種小分子——Lac-Phe（由乳酸和苯丙氨酸合成而來），它能夠有效減少運(yùn)動(dòng)后的饑餓感，從而抑制進(jìn)食，減輕肥胖。

而Lac-Phe的產(chǎn)生，同樣由CNDP2酶催化。

與BHB-Phe一樣，Lac-Phe也發(fā)揮著抑制食欲、減輕肥胖的作用，而且，它們都是由CNDP2酶催化產(chǎn)生，在結(jié)構(gòu)上和功能上屬于同源物。那么，Lac-Phe和BHB-Phe是否通過激活大腦中的相同的神經(jīng)元來介導(dǎo)它們的作用呢？

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析顯示，實(shí)際上，只有一小部分神經(jīng)元能夠同時(shí)被Lac-Phe和BHB-Phe這兩種化合物所激活，大多數(shù)被Lac-Phe和BHB-Phe激活的神經(jīng)元是不同的。這表明盡管這兩種化合物以相似的方式影響進(jìn)食行為，但它們可能通過不同的機(jī)制介導(dǎo)這種效應(yīng)。

總的來說，該研究揭示了一種此前未知的β-羥基丁酸（BHB）次級(jí)代謝通路，該代謝通路同樣存在于人體中，CNDP2酶催化游離氨基酸發(fā)生發(fā)生β-羥基丁?；葿HB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），BHB-Phe激活了下丘腦和腦干的神經(jīng)元，從而抑制進(jìn)食，減少體重。

這項(xiàng)研究開辟了許多新的可能性，例如，未來我們或許通過攝入BHB-Phe用于減肥以及其他代謝相關(guān)疾病的防治，而不需要限制飲食中的碳水化合物。

此外，2024年3月，Jonathan Z. Long 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表論文【3】，該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過誘導(dǎo)Lac-Phe的產(chǎn)生來發(fā)揮降低食欲和減肥的作用，而Lac-Phe是在劇烈運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的具有抑制食欲和減輕肥胖作用的小分子代謝物。

該研究表明了二甲雙胍與劇烈運(yùn)動(dòng)通過同一個(gè)途徑來抑制食欲，這為新型減肥藥物的開發(fā)鋪平了道路。