透皮制劑又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystem,TDDS),是繼口服、注射后的第三大給藥途徑，且安全性更有保障。藥物從貼片中滲出，以恒定速率（或接近恒定速率）通過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)至局部組織或全身血液循環(huán)而發(fā)生局部或全身作用。目前透皮制劑主要包括貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、泡沫劑、洗劑、巴布劑等劑型，而現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)所說(shuō)的透皮制劑一般指的是貼劑。
一、CDE關(guān)于透皮制劑審評(píng)要求：
近期，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院的透皮制劑技術(shù)服務(wù)平臺(tái)接到不少透皮制劑發(fā)補(bǔ)項(xiàng)目，要求基于《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》的相關(guān)要求，進(jìn)行體外透皮研究，涉及接受介質(zhì)選擇（如組成，PH值、抗微生物劑添加等），皮膚模型選擇（接受/排除標(biāo)準(zhǔn)，屏障完整性檢測(cè)方法及驗(yàn)證，方法參數(shù)（實(shí)驗(yàn)時(shí)間、取樣點(diǎn)、攪拌速率等）擬定依據(jù)，方法區(qū)分力等，并需要進(jìn)行多批次參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。
發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：
①請(qǐng)?zhí)峁┴i皮(體外透皮試驗(yàn)用)的來(lái)源、部位、相關(guān)證明性文件及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn);同時(shí)提供豬皮選擇(包括豬皮的納入/剔除標(biāo)準(zhǔn)，皮膚處理方法(表皮厚度及分離方法等)、制備方法、解剖區(qū)域、保存條件及時(shí)間、皮膚完整性檢查等相關(guān)研究資料。
②請(qǐng)完善方法驗(yàn)證資料，如靈敏度和選擇性等。
③請(qǐng)關(guān)注國(guó)內(nèi)外最新的體外透皮相關(guān)指南(如EMA、FDA等)，完善相關(guān)研究，選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)多批自制樣品及3批參比制劑進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)對(duì)比研究，說(shuō)明可否判定與參比制劑等效，請(qǐng)關(guān)注評(píng)價(jià)方法和限度需相對(duì)應(yīng)。請(qǐng)完善相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)提供單位面積累積滲透量(質(zhì)量單位/cm2)隨時(shí)間變化的曲線圖和吸收率(質(zhì)量單位/cm2/hr)隨時(shí)間變化的曲線圖，以表征釋放曲線，并請(qǐng)計(jì)算相關(guān)的滲透參數(shù)，如最大吸收速率(Jmax)和在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)單位面積滲透的總量(Atotal)，比較自制制劑和參比產(chǎn)品平均值比率的90%置信區(qū)間，同時(shí)還應(yīng)報(bào)告最大吸收率時(shí)間(tmax)和滯后時(shí)間。應(yīng)說(shuō)明滲透到接收液中的活性物質(zhì)的累積量(Atotal)、皮膚樣品中保留的活性物質(zhì)總量(Stotal)以及清除率或?qū)嶒?yàn)設(shè)備上保留的活性物質(zhì)總量(Rtotal)。分析保留在不同皮膚層(如角質(zhì)層和表皮)中的活性物質(zhì)量，以了解活性物質(zhì)在人體皮膚中的分布。
二、各國(guó)透皮制劑法規(guī)要求及審評(píng)策略
01、FDA
根據(jù)《PhysicochemicalandStructural(Q3)CharacterizationofTopicalDrugProductsSubmittedinANDAsGuidanceforIndustry》：通常建議申請(qǐng)人對(duì)照參比制劑對(duì)其申請(qǐng)的仿制藥進(jìn)行Q3特性比較，并提供可接受的體外釋放試驗(yàn)(IVRT)和體外滲透試驗(yàn)(IVPT)的證明。其中基本Q3表征通常包括：
Q3相同/相似標(biāo)準(zhǔn)：在多個(gè)批次中表征的每個(gè)相關(guān)Q3屬性在參比制劑的Q3屬性表征范圍內(nèi)，或在由官方機(jī)構(gòu)確定的可接受變化范圍。
02、EMA
要求與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量數(shù)據(jù)的比較，應(yīng)比較劑型（單相/兩相、油包水型/水包油型等）、處方組成的定性和定量、微觀結(jié)構(gòu)/物理性質(zhì)（pH值、粘度、密度、表面張力、滲透壓、流變特性等）、產(chǎn)品性能(體外釋放試驗(yàn)、藥物在皮膚和作用部位的擴(kuò)散等)。
產(chǎn)品質(zhì)量等效的對(duì)比應(yīng)在能代表上市產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的批次上進(jìn)行，即達(dá)到或接近生產(chǎn)規(guī)模的批次。如果制造工藝和設(shè)備沒(méi)有變化，并且提供的證據(jù)表明放大不影響產(chǎn)品質(zhì)量，則可用至少1/10生產(chǎn)規(guī)模的中試批次來(lái)表征和比較，至少應(yīng)比較三個(gè)不同批次的測(cè)試產(chǎn)品和參比制劑，為了能夠進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估，每個(gè)實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)量至少應(yīng)為每批12個(gè)單位。
對(duì)于定量質(zhì)量特性，假設(shè)數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，測(cè)試產(chǎn)品和比較產(chǎn)品均值差異的90%置信區(qū)間應(yīng)包含在參比制劑均值的+/-10%的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。
03、NMPA
皮膚外用制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于以下項(xiàng)目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無(wú)菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無(wú)菌制劑）以及體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和體外透皮試驗(yàn)（IVPT）等。
應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，并提供體外釋放對(duì)比試驗(yàn)和體外透皮對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以證明二者質(zhì)量的一致性，原則上應(yīng)提供多批次參比制劑的質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。
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