以“組合式創(chuàng)新”實(shí)現(xiàn)突圍，宮頸癌防治填補(bǔ)上最薄弱的一環(huán)

       在萬眾矚目的第七屆中國國際進(jìn)口博覽會（簡稱“進(jìn)博會”）上，全鏈條宮頸癌防控體系實(shí)景展絕 對是最吸引觀眾的展臺之一。

       宮頸癌作為目前唯一病因明確，可防可控的癌癥，是中國癌癥基金會重點(diǎn)關(guān)注的癌種。亞虹香港攜手羅氏診斷宮頸癌創(chuàng)新平臺、豪洛捷婦女健康診斷創(chuàng)新中心、德國凱杰智慧創(chuàng)新園等十余家合作伙伴，共同還原了宮頸癌從預(yù)防到篩查，再到治療的整個過程，并得到中國癌癥基金會的支持和指導(dǎo)。

       全鏈條宮頸癌防控體系中，亞虹醫(yī)藥帶來的無創(chuàng)治療宮頸癌前病變的創(chuàng)新產(chǎn)品APL-1702無疑是最耀眼的。其獨(dú)特的組合式創(chuàng)新理念，將吸收能力提升100倍的光敏劑、635納米波長、7毫瓦低功率的LED紅光以及便攜式宮頸光動力治療系統(tǒng)集于一身，形態(tài)如“小紅帽”，有望顛覆傳統(tǒng)宮頸癌前病變手術(shù)“一刀切”的治療格局。

圖：“小紅帽”產(chǎn)品圖片

       作為宮頸癌防治的“最后一道關(guān)口”，高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）是最 具臨床價值的一環(huán)，但同時又是臨床最欠缺的一環(huán)。在此之前，“一刀切”的手術(shù)治療是HSIL的首選方案，但這對于患者宮頸機(jī)能卻是有傷害的。“小紅帽”的出現(xiàn)，不僅給HSIL患者提供了新的選擇，更是重新定義了HSIL的治療邏輯。

       除了填補(bǔ)臨床未滿足需求外，“小紅帽”還是一款組合式創(chuàng)新產(chǎn)品，對于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，“小紅帽”的成功亦有跨時代的里程碑意義。

       創(chuàng)新不應(yīng)被“禁錮”

       2007年，喬布斯用iPhone重新定義了手機(jī)。

       在當(dāng)年的蘋果發(fā)布會上，喬布斯向外界公布了三個新發(fā)布產(chǎn)品：一個附帶可觸摸屏幕的iPad、一個革命性的移動電話、一個突破性的互聯(lián)網(wǎng)工具。僅從喬布斯的描述看，這三個產(chǎn)品并沒有太多革命性的東西，幾乎都是當(dāng)時已經(jīng)成熟的產(chǎn)品。然而，喬布斯后面的話卻驚呆了眾人，因?yàn)檫@三個新產(chǎn)品并非三款獨(dú)立的產(chǎn)品，而是全部聚集在iPhone之上。

       追根溯源，iPhone并沒有本質(zhì)上的技術(shù)突破，只是將三個之前已經(jīng)成熟的產(chǎn)品組合成了全新的iPhone。那么iPhone算創(chuàng)新嗎？從用戶體驗(yàn)角度看，它徹底改變了人們對手機(jī)的傳統(tǒng)認(rèn)知，不僅應(yīng)算作創(chuàng)新，更是跨時代的創(chuàng)新產(chǎn)品。這就是“組合式創(chuàng)新”的魔力。

       其實(shí)，“組合式創(chuàng)新”并非只適用于消費(fèi)領(lǐng)域，在醫(yī)藥領(lǐng)域同樣不乏成功的案例。

       依靠核心元器件電荷耦合元件（CCD）的壟斷優(yōu)勢，日本軟鏡一度在全球建立起極為穩(wěn)固的產(chǎn)業(yè)壁壘，三家日本企業(yè)奧林巴斯、富士膠卷、賓得醫(yī)療曾合計占全球93%以上的市場份額。

       然而，看似固若金湯的產(chǎn)業(yè)壁壘，卻被一家名叫Ambu的丹麥跨界企業(yè)輕松突破。Ambu并沒有與日本內(nèi)窺鏡巨頭比拼技術(shù)，而是從臨床未滿足需求出發(fā)，通過將一次性窺鏡耗材與成像系統(tǒng)組合的方式，進(jìn)而制成了一款全新產(chǎn)品一次性內(nèi)窺鏡。自2009年正式切入內(nèi)窺鏡賽道后，Ambu公司正式找到新的業(yè)績增量，實(shí)現(xiàn)營收連續(xù)十四年的持續(xù)增長。

       Ambu并非深耕內(nèi)窺鏡賽道多年的成熟企業(yè)，而是一個徹徹底底的跨界玩家。在推出首 款一次性軟性支氣管鏡aScope之前，Ambu的主營業(yè)務(wù)主要以復(fù)蘇急救和醫(yī)療培訓(xùn)為主，可就是這樣一個門外漢卻硬生生從日本軟鏡巨頭口中搶到了市場，并成為產(chǎn)業(yè)中不可忽視的力量。

       這背后最核心的原因，就在于Ambu公司對于臨床未滿足需求的準(zhǔn)確洞悉。在當(dāng)時，軟鏡是直接進(jìn)入人體自然管腔的醫(yī)療器械，很容易因清潔不徹底而出現(xiàn)感染問題，即便是胃腸病學(xué)護(hù)士學(xué)會（SGNA）的指南已經(jīng)將軟鏡的后續(xù)清晰拆分成43步，但仍會出現(xiàn)感染的可能。

       2006年的時候，美國醫(yī)學(xué)教授Seoane-Vazquez進(jìn)行了一項(xiàng)追溯分析，其統(tǒng)計了1974—2004年間美國發(fā)生的所有軟鏡感染事件。調(diào)查結(jié)果顯示，共有10989名患者使用過被污染的檢查儀器，其中740人遭受了感染。僅2002年，美國約翰霍普金斯醫(yī)院就有 414 名患者暴露于被細(xì)菌污染的內(nèi)窺鏡之下，造成32人感染，3名患者死亡的慘劇。

       被污染所感染的潛在危機(jī)下，無論成像多么清晰的內(nèi)窺鏡都是難以讓患者放心的。對于當(dāng)時的患者而言，軟鏡的產(chǎn)業(yè)“第一性”已經(jīng)悄然生變，一個完全杜絕感染風(fēng)險的內(nèi)窺鏡是要明顯強(qiáng)于普通內(nèi)窺鏡的。

       從這兩個案例足以看出，偉大的創(chuàng)新產(chǎn)品，并不以創(chuàng)新的格式進(jìn)行區(qū)分，而是必然誕生于需求中。能夠滿足臨床空白需求的產(chǎn)品，就是極具創(chuàng)造性的產(chǎn)品，創(chuàng)新不應(yīng)被教條的定義。

       用結(jié)果說話

       與前輩蘋果和Ambu公司類似，亞虹醫(yī)藥的“小紅帽”也正是一款聚焦于實(shí)際未滿足需求的“組合式創(chuàng)新”產(chǎn)品。

       “小紅帽”共由三大顛覆式創(chuàng)新技術(shù)組合而成：專利脂溶性光敏劑（HAL）、突破性超低功率LED光源、首 創(chuàng)便攜式設(shè)計。它的基礎(chǔ)機(jī)制并不復(fù)雜，就是利用光敏劑、光、氧三者的相互作用，所產(chǎn)生的高選擇性光動力反應(yīng)，來靶向性地清除病變。

       人體中被HPV侵染的細(xì)胞增生和代謝異常旺盛，因此會吸收更多的光敏劑，而正常細(xì)胞則不會。在給予外源性光源后，異常細(xì)胞中的光敏劑會被激發(fā)從而產(chǎn)生大量能量，進(jìn)而傳遞給細(xì)胞內(nèi)的分子氧，產(chǎn)生大量的單態(tài)氧和自由基，最終實(shí)現(xiàn)對異常細(xì)胞的殺傷。

圖：“小紅帽”機(jī)制原理

       這套基礎(chǔ)機(jī)制看似簡單，但想要在臨床中達(dá)到效果卻并不容易，存在諸多難點(diǎn)。

       首先是細(xì)胞對于光敏劑的吸收問題，由于傳統(tǒng)的光敏劑多為水溶性，是并不容易被細(xì)胞吸收的，自然也就無法起到治療的效果。“小紅帽”開創(chuàng)性地使用了HAL，能夠順利穿透細(xì)胞膜，在病變細(xì)胞中的選擇吸收率提升近100倍。正是基于HAL的超強(qiáng)選擇性，“小紅帽”才能在確保療效的同時，大幅降低藥物濃度對人體的傷害。

       但僅有創(chuàng)新性的光敏劑是不夠的，因?yàn)閷m頸對于溫度是非常敏感的，用普通光源照射會產(chǎn)生灼傷感，更有甚者會被燙傷，因此光源的選擇同樣十分重要。“小紅帽”采用的是635nm紅光LED光源，功率僅7毫瓦，工作溫度不超過42攝氏度，對于人體來說極為溫柔舒適。

       此外，傳統(tǒng)HSIL治療方案耗時耗力，而“小紅帽”首 創(chuàng)了便攜式設(shè)計，醫(yī)生放置完成后，患者即可離開。“小紅帽”顛覆性地將HSIL治療場景，不僅無需遭遇手術(shù)的“痛苦”，而且簡單方便。

       依托于三大顛覆式創(chuàng)新技術(shù)組合，亞虹醫(yī)藥“小紅帽”APL-1702臨床數(shù)據(jù)喜人。今年9月，亞虹醫(yī)藥宣布APL-1702的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果入選第27屆全國臨床腫瘤學(xué)大會（CSCO），并以壁報形式發(fā)布本研究關(guān)于6個月時病理轉(zhuǎn)歸率和HPV清除率的不同年齡亞組分析數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)顯示，基于不同年齡亞組在第6個月時病理轉(zhuǎn)歸率（即，組織病理學(xué)緩解率，定義為：組織病理學(xué)轉(zhuǎn)歸為CIN1或正常的受試者比例）的分析顯示，無論是“≥20歲且＜30歲人群”還是“≥30歲且＜40歲人群”，APL-1702組較安慰劑對照組的病理轉(zhuǎn)歸率均提高15%~20%，各年齡亞組均未出現(xiàn)宮頸癌變事件，提示APL-1702在20~40歲HSIL人群中具有明顯的療效潛力。

圖：不同年齡亞組在第6個月時病理轉(zhuǎn)歸率

       HPV清除率方面，APL-1702組和安慰劑對照組在“≥20歲且＜30歲人群”中，HPV總體清除率、HPV16+清除率和HPV16/18+清除率均有提升。本研究“＜20歲”和“≥40歲人群”比例較低，這一人群的結(jié)果穩(wěn)健性需更大樣本量驗(yàn)證?？傮w而言，APL-1702在促進(jìn)HSIL降為LSIL（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion）的同時，也展現(xiàn)出促使高危HPV病毒轉(zhuǎn)陰的能力。

圖：不同年齡亞組HPV清除率

       作為迄今全球首個在三期注冊臨床試驗(yàn)中獲得陽性結(jié)果的HSIL治療產(chǎn)品，“小紅帽”APL-1702的出現(xiàn)有望讓HSIL告別“一刀切”，進(jìn)入“真無創(chuàng)”。

       如果說“小紅帽”在HSIL治療上的突破是一個寶藏的話，那么HAL就是找到寶藏的地圖，突破性超低功率LED光源則是挖掘?qū)毑氐墓ぞ?，而便攜式設(shè)計則是打開寶藏的鑰匙。雖然HAL、冷光源、便攜設(shè)計并非亞虹首 創(chuàng)，但想要在臨床上達(dá)到如此這般效果，那么三大創(chuàng)新理念缺一不可。

       亞虹醫(yī)藥在“小紅帽”開發(fā)過程中的難度，不在于原料本身，而在于如何從眾多潛在的素材中找到唯一的正確答案。“組合式創(chuàng)新”追求的并不是創(chuàng)新的過程，而是最終解決實(shí)際問題的結(jié)果，時下爆火的雙抗藥物，其本質(zhì)不也是一種“組合式創(chuàng)新”嗎？

       到底什么才是創(chuàng)新？

       這些年來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)則陷入“創(chuàng)新”陷阱：太多人為了創(chuàng)新而創(chuàng)新。

       何為創(chuàng)新？這本就是一個無解之題，因?yàn)楝F(xiàn)在所有的創(chuàng)新藥都是人為規(guī)定的概念，只要是人的規(guī)定，就必然會存在漏洞。例如大名鼎鼎的“氘代”技術(shù)，其本質(zhì)就是將有機(jī)化合物分子中的氫換成其同位素氘，以此來規(guī)避專利壁壘。雖然“氘代”后的產(chǎn)品是一種新的分子，但其真的是創(chuàng)新嗎？

       任何帶有功利思想的創(chuàng)新，都不應(yīng)算作是創(chuàng)新。真正的創(chuàng)新，一定是以臨床未滿足需求為出發(fā)點(diǎn)，能夠切實(shí)解決患者實(shí)際生活中的問題。例如iPhone成功將多種功能匯聚于一部手機(jī)中，讓人們出門不再需要同時帶那么多其他電子產(chǎn)品；再比如Ambu改變了內(nèi)窺鏡的使用頻次，就開創(chuàng)性地解決了困擾行業(yè)許久的感染難題。

       太多人長期陷于傳統(tǒng)思維中而不能自拔。任何一個產(chǎn)業(yè)，其發(fā)展邏輯都不是一成不變的，而是隨著臨床需求的變化而不斷改變的。不變的只有一點(diǎn)，那就是好的產(chǎn)品一定都是從用戶需求出發(fā)的。

       在“小紅帽”之前，手術(shù)也是能夠治療HSIL的，但“一刀切”卻存在諸多隱憂，如復(fù)發(fā)問題、疼痛問題、生育問題等等。“小紅帽”的出現(xiàn)，給患者提供了更多的選擇空間，在手術(shù)之前，他們完全可以先用“小紅帽”試一試，從而避免了“一刀切”的簡單暴力。

       手術(shù)治療固然能夠解決一定的臨床需求，但當(dāng)行業(yè)已經(jīng)發(fā)展到一定程度后，患者最迫切的需求就不是簡單的治療，而是如何更高效率、更低損耗的進(jìn)行治療。如果說療效是醫(yī)療產(chǎn)品的“第一性”的話，當(dāng)“第一性”已經(jīng)被足夠滿足，那么產(chǎn)業(yè)的第一性其實(shí)是悄然生變的，如內(nèi)窺鏡轉(zhuǎn)變?yōu)橐?guī)避感染的安全性，HSIL轉(zhuǎn)變?yōu)楦影踩捅Ｊ氐闹委煼桨浮?/p>

       “小紅帽”堪稱是一次經(jīng)典的“破壞式創(chuàng)新”，雖然與主流市場發(fā)展趨勢并不一致，但卻因?yàn)檎驹谛枨蠼嵌人伎紗栴}，而往往會在行業(yè)中出現(xiàn)極強(qiáng)的“破壞力”。無論是對從業(yè)人員，還是對投資者，“小紅帽”實(shí)則都頗具啟示意義，那就是產(chǎn)業(yè)的變革往往發(fā)生在意料之外。與其拼命內(nèi)卷，不如多去觀察，內(nèi)卷只會摧毀價值，創(chuàng)新只會誕生于需求中。

       正所謂，不識廬山真面目，只緣身在此山中。很多時候，只有跳脫出思維定式，不去盲目內(nèi)卷競爭，而是從實(shí)際臨床需求出發(fā)思考問題，或許就能得到完全不一樣的收獲。同樣的，創(chuàng)新也不應(yīng)該是一個標(biāo)簽，而是真正地填補(bǔ)臨床空白。伴隨著“小紅帽”的成功，“組合式創(chuàng)新”或?qū)⒊蔀樘钛a(bǔ)臨床空白的新路徑，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更有望進(jìn)入“組合式創(chuàng)新”的新時代。