柳葉刀：世界首例！iPSC干細(xì)胞治療恢復(fù)人類視力

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-11

在角膜緣（角膜邊緣與鞏膜相連接的解剖區(qū)域），角膜上皮包含一組干細(xì)胞儲(chǔ)庫，這些干細(xì)胞通過增殖為中央角膜提供持續(xù)的上皮細(xì)胞供應(yīng)，維持其健康狀態(tài)。當(dāng)角膜緣干細(xì)胞缺乏或數(shù)量不足時(shí)，就會(huì)患上所謂的角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（LSCD）。

我們眼睛的角膜覆蓋著一個(gè)復(fù)層上皮，這是形成視力所必需的。在角膜緣（角膜邊緣與鞏膜相連接的解剖區(qū)域），角膜上皮包含一組干細(xì)胞儲(chǔ)庫，這些干細(xì)胞通過增殖為中央角膜提供持續(xù)的上皮細(xì)胞供應(yīng)，維持其健康狀態(tài)。當(dāng)角膜緣干細(xì)胞缺乏或數(shù)量不足時(shí)，就會(huì)患上所謂的角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（LSCD）。

單眼LSCD常與獲得性非免疫介導(dǎo)的病因有關(guān)，例如熱燒傷或化學(xué)燒傷引起的眼外傷。雙眼LSCD可由獲得性原發(fā)性免疫介導(dǎo)的病因、特發(fā)性或遺傳性疾病引起。無論其原因是什么，LSCD通常會(huì)導(dǎo)致角膜表面被纖維結(jié)膜組織包裹，從而導(dǎo)致視力喪失。而且，這種疾病可選擇的治療方法非常有限，且效果難以確定。

2024年11月7日，大阪大學(xué)的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了題為：Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan的研究論文。

該臨床研究在世界上首次使用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的角膜上皮細(xì)胞片（iCEPS）修復(fù)角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（LSCD）視力障礙患者角膜。結(jié)果顯示，這項(xiàng)新型再生療法是安全的，并幫助改善了患者的視力。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以更好地了解該療法的治療效果。

對(duì)于角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（LSCD）的治療，需要先優(yōu)化角膜表面，然后通過手術(shù)去除角膜表面的結(jié)膜瘢痕組織，最后植入功能性角膜上皮組織。植入物材料的選擇取決于患者的具體情況。

對(duì)于單眼LSCD患者，應(yīng)首先考慮自體移植手術(shù)，因?yàn)檫@種移植通常能產(chǎn)生更好的長期移植物存活率。對(duì)于雙眼LSCD患者，則無法獲得自體眼部組織，因此可以考慮的手術(shù)包括捐獻(xiàn)角膜緣干細(xì)胞移植、同種異體培養(yǎng)角膜上皮細(xì)胞移植以及自體培養(yǎng)口腔黏膜上皮細(xì)胞片移植。

盡管這些治療方法具有價(jià)值，但自體和異體移植方法都存在一些缺點(diǎn)。對(duì)于自體移植，需要對(duì)健康的角膜緣或口腔黏膜上皮組織進(jìn)行活檢，由于自體細(xì)胞來源的多樣性和個(gè)性化制造流程的差異，導(dǎo)致治療效果難以確定。自體培養(yǎng)口腔黏膜上皮細(xì)胞片移植在術(shù)后形成新血管不可避免，其嚴(yán)重程度各不相同，且難以控制。而同種異體移植則伴隨著免疫排斥等風(fēng)險(xiǎn)。

在這項(xiàng)研究中，來自大阪大學(xué)的眼科醫(yī)生?Kohji Nishida 和他的團(tuán)隊(duì)使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來治療角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（LSCD）。研究團(tuán)隊(duì)從一個(gè)健康供體身上提取了血細(xì)胞，然后將重編程為iPSC，在將其轉(zhuǎn)分化為一層薄薄的、透明的卵圓形角膜上皮細(xì)胞片。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)招募了2名男性和2名女性雙眼LSCD患者，他們的年齡在39-72歲之間。研究團(tuán)隊(duì)首先切除了患者一只眼睛角膜上覆蓋的瘢痕組織層，然后縫合人iPSC來源的角膜上皮細(xì)胞片（iCEPS），并戴上柔性保護(hù)性隱形眼鏡。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了為期52周的隨訪以及額外1年的安全監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，在52周隨訪期間，共記錄了26起不良事件（治療眼發(fā)生18起輕度事件和1起中度事件，以及7起輕度非眼部事件），而在1年的安全監(jiān)測(cè)期間記錄了9起不良事件?；趇PSC的細(xì)胞療法，可能有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)研究中，在整個(gè)2年時(shí)間內(nèi)，4名患者均未發(fā)生腫瘤，也未發(fā)生臨床排斥反應(yīng)，及時(shí)在2名未接受免疫抑制藥物的患者也是如此。

在第52周時(shí)，臨床試驗(yàn)的次要指標(biāo)顯示，所有治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠(yuǎn)視力提高，角膜混濁減少。1名患者在1年的監(jiān)測(cè)期內(nèi)視力改善情況出現(xiàn)輕微倒退，其余3名患者的視力改善情況得以持續(xù)。