賽諾菲：潛在“FIC/BIC”自免BTK抑制劑公布最新研究數(shù)據(jù)，預(yù)計年底遞交上市申請

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-11-06

近日，賽諾菲在第66屆美國血液學(xué)會年會(ASH 2024)上，以口頭報告的形式披露了III期在研藥物rilzabrutinib在接受過治療的免疫性血小板減少癥 (ITP) 成人患者中的療效和安全性。

賽諾菲

近日，賽諾菲在第66屆美國血液學(xué)會年會(ASH 2024)上，以口頭報告的形式披露了III期在研藥物rilzabrutinib在接受過治療的免疫性血小板減少癥 (ITP) 成人患者中的療效和安全性。Rilzabrutinib是一款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，有望成為多種免疫介導(dǎo)疾病的“first-in-class”或“best-in-class”治療藥物。公司預(yù)計將在年底前向美國和歐盟的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請，如果獲得批準(zhǔn)，rilzabrutinib 將是首款獲批用于ITP的BTK 抑制劑。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

LUNA 3 是一項隨機(jī)、多中心、3期研究，旨在評估rilzabrutinib與安慰劑在成人和青少年持續(xù)性或慢性ITP患者中的療效和安全性?；颊呓邮芸诜ilzabrutinib 400mg，每天兩次或安慰劑，為期12至24周的雙盲治療期，隨后是28周的開放標(biāo)簽治療，然后是4周的安全隨訪或長期拓展研究。

主要終點是持久的血小板反應(yīng)，定義為在24周盲法治療期的最后12周中至少有8周血小板計數(shù)達(dá)到或高于50,000/μL的參與者比例。截至 2024 年 3 月 14 日，結(jié)果顯示：

86 名 (65%) 接受rilzabrutinib 治療的患者實現(xiàn)了血小板反應(yīng)，而接受安慰劑治療的患者僅為 23 名 (33%)。

31 名 (23%) 接受rilzabrutinib 治療的患者實現(xiàn)了持久反應(yīng)這一主要終點，而接受安慰劑治療的患者為 0 名 (P<0.0001)。

次要終點包括血小板反應(yīng)的周數(shù)和時間、搶救治療的使用、身體疲勞和出血評分。與安慰劑相比，rilzabrutinib 在所有次要療效終點均有顯著改善。

在安全性上，rilzabrutinib 和安慰劑組患者發(fā)生全因、任何級別的不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的比例相似、2 級胃腸道不良事件的比例相當(dāng)。最常見的治療相關(guān)不良事件是腹瀉、惡心、頭痛和腹痛，均為 1 級或 2 級。

關(guān)于Rilzabrutinib

Rilzabrutinib對BTK 具有高度選擇性，對血小板聚集沒有影響。此前，該藥物獲FDA授予治療 ITP 的快速通道資格和孤兒藥資格。

目前，該藥在正在針對多種免疫介導(dǎo)疾病進(jìn)行研究，除ITP外，還包括哮喘（2 期）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（3 期于2024 年開始）、結(jié)節(jié)性癢疹（3期于 2024 年開始）、IgG4 相關(guān)疾?。?024 年下半年得到2b 期結(jié)果）和自身免疫性溶血性貧血（2024 年下半年 2b 期結(jié)果）。

2020 年8 月，賽諾菲以36.8 億美元收購Principia Biopharma 獲得了rilzabrutinib、tolebrutinib 和atuzabrutinib 這3 款BTK抑制劑。

2024年5月，rilzabrutinib在治療中重度哮喘的一項平行治療、雙盲、安慰劑對照的II期研究達(dá)到主要終點，即在治療期間發(fā)生哮喘失控（LOAC）事件的患者比例。在12周的治療中，rilzabrutinib和安慰劑發(fā)生LOAC事件的患者比例分別為37.5%和50.0%（odds ratio：0.570，P=0.2880），相對風(fēng)險降低25.0%。此外，安慰劑組比rilzabrutinib組更易發(fā)生TEAEs（68.8% vs 46.9%）。

2期RILECSU研究表明，rilzabrutinib顯著改善了中重度慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）成人患者的瘙癢、蕁麻疹和風(fēng)疹癥狀，而這些癥狀無法通過H1抗組胺藥得到充分控制。結(jié)果顯示：400 mg TID給藥方案取得積極療效；第12周時，每周瘙癢嚴(yán)重程度評分（ISS7）較基線時明顯降低（最小二乘平均值[LSM]分別為-9.58 vs -6.31；P=0.0181）。ISS7的顯著變化早在第1周就已出現(xiàn)。從基線到第12周，每周蕁麻疹活動評分（UAS7）顯著降低（LSM分別為-17.95 vs -11.20；p=0.0116）。從基線到第12周，每周蕁麻疹嚴(yán)重程度評分（HSS7）評分顯著降低（LSM為-8.31 vs -4.89；p<0.0100）。

關(guān)于BTK抑制劑

BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細(xì)胞表面受體(BCR)等信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟，以及B細(xì)胞的增殖、運輸、趨化、黏附等過程。

一方面，BTK異常激活與多種血液瘤疾病相關(guān)：在CLL/SLL等多種B細(xì)胞血液瘤中，BTK持續(xù)激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致后者的異常增殖。

另一方面，BTK異常激活與多種自身免疫疾病相關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化癥（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等多種自身免疫性疾病中，BTK介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的病生理過程，包括產(chǎn)生自身抗體、分泌多種促炎因子。

目前，市面上主要存在三代BTK抑制劑。

第一代：伊布替尼為全球首個獲批的BTK抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋最多；

第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應(yīng)癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應(yīng)癥；

第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結(jié)合位點的非共價抑制劑。

與此同時，BTK 抑制劑已被證明治療自身免疫疾病和炎癥臨床獲益，包括ITP、SLE、MS、RA等。代表性藥物remibrutinib 由諾華研發(fā)，其在CSU患者中的III期研究達(dá)到所有主要和次要終點；諾誠健華的奧布替尼亦在ITP、SLE、MS等適應(yīng)癥中做了一些列的驗證；此外，創(chuàng)響/和黃共同開發(fā)的IMG-004也專門為自免疾病設(shè)計。

從全球范圍來看，近年BTK抑制劑整體市場穩(wěn)健增長；其中，代表藥物伊布替尼在2023年的銷售額為35.96億美元，出現(xiàn)了一定程度的下降；主要由于二代BTK抑制劑阿卡替尼、澤布替尼逐步走向成熟。

關(guān)于ITP

ITP是一種自身免疫疾病，表現(xiàn)為血小板受免疫性破壞、血小板生成減少?；颊呖杀憩F(xiàn)為皮膚瘀點、紫癜和胃腸道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一種排除性診斷，發(fā)生血小板減少癥（定義為血小板計數(shù)低于每微升10 萬血小板）且無明確潛在原因的患者目前被診斷為原發(fā)性ITP。繼發(fā)性ITP 是指由其他疾病或治療引起的ITP；這些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、輸血或藥物誘導(dǎo)，總共占ITP 病例的20%。

成人ITP 的患病率約為10/10000，發(fā)病率為1.6-3.9/100000/年。成人ITP 通常為慢性疾病，因此患病率超過了發(fā)病率。一項美國的回顧性研究顯示，兒童ITP 患病率約8/100000，成人約12/100000。

盡管ITP的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，但其關(guān)鍵事件被認(rèn)為是產(chǎn)生抗血小板自身抗體；一些研究表明，細(xì)胞毒性T 細(xì)胞也可以直接破壞或抑制血小板的產(chǎn)生。除此之外，某些ITP 患者似乎存在誘發(fā)事件。遺傳和獲得性因素可能發(fā)揮了作用；兩種常被提及的獲得性因素是感染（通常是病毒）和破壞免疫自身穩(wěn)定的全身性疾病（如自身免疫性疾病、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤）。

國內(nèi)目前ITP一線治療為激素及靜注免疫球蛋白：激素治療初始緩解率較高，在激素減停過程中，絕大部分患者復(fù)發(fā)，持續(xù)緩解率不高；而靜脈注射免疫球蛋白療效短暫且價格較為昂貴。促血小板生成藥物為復(fù)發(fā)難治ITP 成年患者二線治療首選藥物，此類藥物多在1-2 周內(nèi)起效，有效率可達(dá)60%以上，但停藥后多不能維持療效。