Nature子刊：吃得越少，活得越久？揭開限制飲食減緩大腦衰老并延長壽命的原因

熱門推薦： OXR1 , 熱量限制 , Retrome ,

作者：王聰來源：生物世界

2024-11-06

熱量限制，是指在充分保證生物體營養(yǎng)成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量，是目前在多種模式動物中驗證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一。

熱量限制，是指在充分保證生物體營養(yǎng)成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量，是目前在多種模式動物中驗證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一。

之前的許多研究應(yīng)在線蟲、果蠅和小鼠中證實了熱量限制可以減緩衰老的生物過程并延長健康壽命。更重要的是，近期的一項隨機對照試驗顯示，熱量限制可以減緩健康成年人的衰老，為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對應(yīng)著10%-15%的死亡風(fēng)險降低【1】。

雖然熱量已被廣泛的研究證明可以改善健康、延長壽命，但其中的原理仍然是個謎，尤其是在保護大腦方面。

2024年1月，巴克衰老研究所的研究人員在Nature 子刊Nature Communications 上發(fā)表了題為：OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction 的研究論文。

該研究揭示了熱量限制飲食延緩衰老和減少神經(jīng)退行性疾病進展的具體機制，發(fā)現(xiàn)了一個名為OXR1的基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用，它對于飲食限制所帶來的壽命延長和大腦保護至關(guān)重要。這項在果蠅和人類細胞中進行的研究還確定了OXR1是減緩衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點。

OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction

該團隊之前的研究已經(jīng)提出了一些熱量限制飲食提高壽命和健康壽命的機制，但不同個體和組織對減少熱量攝入的反應(yīng)存在很大差異。這表明還有未被發(fā)現(xiàn)的機制在發(fā)揮作用。而這項研究的目的就是嘗試理解為什么不同的人對熱量限制飲食有不同的反應(yīng)。

在這項研究中，研究團隊對大約200個具有不同遺傳背景的果蠅品系進行了全面評估。這些果蠅被喂食兩種不同的飲食，一種是正常飲食，另一種是只有正常營養(yǎng)10%的熱量限制飲食。研究團隊從中發(fā)現(xiàn)了五個基因，它們具有特定的變異，在熱量限制飲食模式下顯著影響壽命，其中兩個在人類中有對應(yīng)基因。

接下來，研究團隊選擇了一個基因進行深入研究，該基因在果蠅中名為mtd，在人類和小鼠中名為OXR1，該基因負責(zé)保護細胞免受氧化損傷，但其功能機制尚不清楚。在人類中，OXR1基因的缺失會導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)缺陷和過早死亡。而在小鼠中，提高OXR1基因表達則可以改善漸凍癥（ALS）模型的生存率。

為了弄清楚這個在神經(jīng)元中活躍的基因是如何影響整體壽命的，研究團隊進行了一系列深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，在成年果蠅中敲低mtd基因，會抑制熱量限制飲食帶來的壽命延長效果。

該研究還發(fā)現(xiàn)，mtd/OXR1表達水平會隨年齡增長而下降，并與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)運輸?shù)?strong>逆向轉(zhuǎn)運復(fù)合體（Retrome）相互作用。mtd/OXR1的缺失使Retrome不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)運輸不當(dāng)和內(nèi)溶酶體缺陷。過表達Retrome或使用藥物促進其穩(wěn)定，能夠挽救mtd缺陷果蠅的壽命和神經(jīng)退行性疾病，以及OXR1突變患者的成纖維細胞內(nèi)溶酶體缺陷。對果蠅和人類的多組學(xué)分析也表明，mtd/OXR1的降低與衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。而mtd/OXR1過表達則挽救了果蠅模型中與年齡相關(guān)的視力下降和tau蛋白病。

穩(wěn)定Retrome可挽救mtd/OXR1缺失帶來的神經(jīng)缺陷

論文通訊作者 Pankaj Kapahi 表示，這項工作表明，參與細胞蛋白質(zhì)再利用的逆轉(zhuǎn)錄酶途徑在營養(yǎng)有限時對保護神經(jīng)元發(fā)揮關(guān)鍵作用，mtd/OXR1保留了逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，對于神經(jīng)元功能、健康的大腦衰老和熱量限制飲食所帶來壽命延長是必要的。

論文共同通訊作者 Lisa Ellerby 表示，這項研究發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)元特異性反應(yīng)，介導(dǎo)了熱量限制飲食的神經(jīng)保護作用。OXR1基因是保護大腦免受衰老和神經(jīng)疾病影響的重要大腦彈性因子，間歇性禁食或熱量限制飲食等策略，限制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量，可能會增強OXR1基因表達水平，從而促進其發(fā)揮保護作用。

論文第一作者 Kenneth Wilson 博士表示，當(dāng)人們限制食物攝入量時，他們通常認為這可能會影響他們的消化道或脂肪堆積，但不一定知道這也會對大腦產(chǎn)生影響。這項研究證明，熱量限制飲食會影響一個對大腦很重要的基因——OXR1。

總的來說，這項研究表明，mtd/OXR1在保持逆向轉(zhuǎn)運復(fù)合體（Retrome）功能方法發(fā)揮關(guān)鍵且保守的作用，對大腦健康和長壽至關(guān)重要，揭示了熱量限制是延緩大腦衰老和延長壽命的機制。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y

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