巨頭重注核藥賽道

       隨著諾華三季報(bào)的披露，Pluvicto在今年前三季度中取得10.41億美元的營收，成為全球首 款銷售額突破10億美元的核藥產(chǎn)品。Pluvicto的火爆，也讓核藥成為各大MNC的重點(diǎn)布局方向。

       雖然核藥已經(jīng)擁有近百年歷史，但卻始終不溫不火，直到RDC藥物的出現(xiàn)，讓才其重新成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要方向。與ADC原理類似，RDC也是將精準(zhǔn)靶向分子和強(qiáng)力殺傷因子用連接臂偶聯(lián)在一起而設(shè)計(jì)開發(fā)的一種藥物形態(tài)。

圖：RDC結(jié)構(gòu)示意圖，來源：招商證券

       與其他小分子靶向藥物或ADC藥物相比，RDC藥物的放射性核素不需要與細(xì)胞直接接觸，Linker在起效過程中不需要斷裂，提高了RDC藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性。同時(shí)，由于核素通過輻射方式殺傷癌細(xì)胞，在輻射半徑內(nèi)，腫瘤細(xì)胞即使沒有相應(yīng)抗原，也能通過交叉火力效應(yīng)殺傷更多腫瘤細(xì)胞，從而具有更好的抗耐藥性。

       RDC藥物的優(yōu)勢以及核藥在醫(yī)學(xué)診斷、治療中獨(dú)特的作用讓全球核藥市場迅速升溫。根據(jù)Precedence Research預(yù)測，2023年全球核醫(yī)學(xué)市場規(guī)模為106.5億美元，預(yù)計(jì)到2033年將超過314.4億美元。尤其是Pluvicto銷售額的持續(xù)爆發(fā)，更是驗(yàn)證了核藥的成功路徑。

       時(shí)代大勢面前，各大MNC均在核藥賽道頻頻加碼，諾華、禮來、阿斯利康、BMS、賽諾菲頻頻通過投資、并購增加自身在核藥領(lǐng)域的籌碼。一場關(guān)于MNC的“核”競賽早已悄然開啟。

       諾華：當(dāng)之無愧的龍頭

       坐擁Pluvicto這個(gè)重磅核藥產(chǎn)品，諾華無愧是當(dāng)今世界最大的核藥贏家。

       諾華對于核藥的布局，最早要追溯到2017年。諾華斥資60億美元先后收購了法國創(chuàng)新藥公司AAA（Advanced Accelerator Applications）和美國生物制藥公司Endocyte，并以此為基礎(chǔ)，將核素藥物作為其四大技術(shù)平臺之一。

       可以說，諾華是最早將核藥技術(shù)上升到公司核心戰(zhàn)略的MNC巨頭。

       2018年，諾華從AAA公司獲得的首 款RDC藥物L(fēng)utathera得到FDA批準(zhǔn)上市，用于治療SSTR陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，成為首 款FDA批準(zhǔn)的放射性配體療法，開啟了RDC靶向治療的新時(shí)代。

       盡管獲批的僅是市場很小的罕見病適應(yīng)癥，但Lutathera上市依然取得了不俗的銷售成績，上市第一年就取得了1.67億美元的銷售額，第二年?duì)I收額就增至4.41億美元。不過，受疫情及適應(yīng)癥影響，Lutathera的營收在2020年-2022年陷入停滯，2023年才重新恢復(fù)增長。今年前9個(gè)月，Lutathera收獲了5.34億美元營收。

圖：Lutathera營收一覽，來源：錦緞研究院

       Lutathera僅算是諾華在核藥領(lǐng)域的小試牛刀，2022年3月獲批上市的Pluvicto才是真正的重磅產(chǎn)品。Pluvicto被FDA批準(zhǔn)用于治療去勢抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者（mCRPC）。與Lutathera不同，Pluvicto針對的前列腺癌是男性第二大癌種。2023年，美國新發(fā)病人數(shù)約28.83萬人，存量患者高達(dá)334萬人，市場空間巨大。

       果然在上市后，Pluvicto不負(fù)眾望的取得營收高增長。在產(chǎn)能受限的情況下，首年銷售額就達(dá)到了2.71億美元，2023年繼續(xù)放量，全年銷售額9.8億美元，增長261%。今年前9個(gè)月，Pluvicto的營收就已經(jīng)突破10億美元大關(guān)，毫無疑問是最成功的核藥產(chǎn)品。

       Pluvicto 和 Lutathera的成功商業(yè)化，讓諾華繼續(xù)加大在核藥領(lǐng)域的布局。通過一系列的投資及授權(quán)合作，諾華獲得了大量早期研發(fā)管線，并從中選擇有潛力的管線進(jìn)行臨床研發(fā)。目前，諾華已經(jīng)有8個(gè)核藥管線，包括2個(gè)上市產(chǎn)品和6個(gè)處于臨床1期的管線。

圖：諾華RLT管線，來源：公司官網(wǎng)

       在核藥逐漸火熱的2024年，諾華也沒有停止擴(kuò)張的步伐。4月底，諾華與PeptiDream簽署了總價(jià)值約29億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)多款大環(huán)肽靶向偶聯(lián)核藥；5月初，又以10億美元預(yù)付款以及7.5億美元的潛在里程碑付款收購Mariana Oncology，以加強(qiáng)放射性配體療法的布局。

       內(nèi)部不斷拓展已上市產(chǎn)品適應(yīng)癥，外部持續(xù)高效BD的戰(zhàn)略下，諾華將核藥領(lǐng)域變成自己的主場，希望以絕 對領(lǐng)先的地位長期領(lǐng)跑該賽道。

       拜耳：核藥領(lǐng)域先行者

       拜耳在核藥領(lǐng)域的布局雖然不及諾華，但也是較早布局核藥賽道的MNC之一。

       早在2009年，拜耳就與Algeta聯(lián)合開發(fā)Xofigo（氯化鐳223），并于2013年獲批上市，用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢抵抗性前列腺癌。拜耳也順勢以29億美元的重金買下了Algeta，拿下了Xofigo的所有權(quán)益。

       自2013年上市后，Xofigo銷售額便穩(wěn)步上升，2017年達(dá)到4.71億美元。但Xofigo仍屬于傳統(tǒng)放射性治療藥物，市場空間有限，2017年-2020年銷售額分別為4.08億歐元、3.51億歐元、3.03億歐元和2.62億歐元，逐年下滑。

       盡管Xofigo并沒有成為一款大藥，但拜耳并未停止核藥領(lǐng)域的布局，只不過與諾華全面重注核藥賽道不同，拜耳更專注于開發(fā)靶向α粒子的療法。與177Lu等發(fā)射的β粒子相比，α粒子在組織中生效的距離更短，但是在有效距離內(nèi)對細(xì)胞的殺傷效果更強(qiáng)。

       2021年的時(shí)候，拜耳大手筆收購Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，獲得了一款靶向PSMA的小分子α粒子療法的開發(fā)權(quán)益，這是一種基于錒-225的放射性核素療法，此次收購擴(kuò)展了拜耳的靶向α療法 (TAT) 的腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合。

       2023年5月，拜耳又以4500萬美元的預(yù)付款以及潛在高達(dá)17億美元的里程碑付款，與Bicycle Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將利用Bicycle的合成肽技術(shù)，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域合作開發(fā)、制造和商業(yè)化RDC。目前拜耳共有7個(gè)處于臨床前階段和2個(gè)處于早期臨床階段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。

圖：拜耳核藥領(lǐng)域布局，來源：公司官網(wǎng)

       禮來：加速布局核藥

       在減肥藥和阿爾茲海默癥均取得突破的禮來，亦在最近兩年連續(xù)重金投入核藥賽道。

       禮來關(guān)注核藥賽道很早，早在2006年和2009年，就參與了分子成像公司Avid Radiopharmaceuticals的B輪和D輪融資，并在2010年以8億美元收購了該公司。但此后禮來在核藥領(lǐng)域就沒有什么大的動作了。

       直到2023年，禮來開始加碼核藥賽道。先是在9月參與了Mariana Oncology 1.75億美元的B輪融資（這家放射性藥物研發(fā)公司在今年5月被諾華以10億美元收購）；10月，禮來宣布將以14億美元收購核藥生物技術(shù)公司Point Biopharma，標(biāo)志著禮來正式進(jìn)軍核藥領(lǐng)域。

       Point是一家放射性療法制藥公司，擁有一系列正在開發(fā)的臨床和臨床前階段放射性配體療法，用于治療癌癥。核心資產(chǎn)包括已處于臨床III期的一款針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的靶向PSMA的療法PNT2002，以及下一代放射性配體療法技術(shù)平臺和相應(yīng)的核藥供應(yīng)鏈。

圖：Point管線布局 ，來源：新浪醫(yī)藥

       通過這筆交易，禮來獲得了核藥研發(fā)、生產(chǎn)、制造和商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈條，甚至可直接與諾華展開競爭。

       今年禮來在核藥領(lǐng)域再度加碼。

       先是5月與Aktis Oncology達(dá)成合作協(xié)議，以6000萬美元的預(yù)付款，以及高達(dá)11億美元的額外里程碑付款和銷售特許權(quán)使用費(fèi)，獲得在全球范圍內(nèi)開發(fā)由Aktis發(fā)現(xiàn)的、針對禮來選定的一系列明確靶標(biāo)的放射性藥物和診斷產(chǎn)品的權(quán)利。

       而后又在6月與Radionetics Oncology達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同推進(jìn)靶向GPCR的新型小分子放射性藥物的研發(fā)，用于治療廣泛的實(shí)體瘤。同時(shí)，禮來向其注入1.4億美元的前期資金，并獲得了收購Radionetics的排他權(quán)，潛在收購款為10億美元。

       禮來在核藥領(lǐng)域的一系列舉措，意味著其正在積極擴(kuò)大其在核藥領(lǐng)域的研發(fā)管線，未來或?qū)⒃谠擃I(lǐng)域有更大舉動。

       阿斯利康：24億美元收購

       阿斯利康得以進(jìn)入核藥賽道，完全源于小規(guī)模一次投資。

       2020年11月，阿斯利康與Fusion Pharmaceuticals達(dá)成合作，開發(fā)和商業(yè)化下一代α發(fā)射放射性藥物和治療癌癥聯(lián)合療法。雖然這筆交易只有500萬美元的首付款和4000萬美元的里程碑付款，但此次交易為阿斯利康進(jìn)入放射性藥物領(lǐng)域提供了一個(gè)切入點(diǎn)。

       今年3月，阿斯利康就宣布耗資24億美元收購了Fusion，并獲得其4款在研放射性藥物，包括FPI-2265、FPI-1434、FPI-2068和FPI-2059。

       其中FPI-2265是一款針對前列腺特異性膜抗原（PSMA）的靶向藥物，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)PI-2265 對既往接受過大量治療的進(jìn)展性 mCRPC 患者有療效，包括既往接受過基于177Lu放射配體療法的患者。

       5月7日， 阿斯利康FPI-2265啟動了一項(xiàng)II/III期臨床研究，旨在評估 FPI-2265 在既往接受過 177Lu-PSMA-617或其它177Lu-PSMA放射性療法治療的PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的安全性和有效性。

       此外，在買下Fusion三個(gè)月后，6月，阿斯利康再次投資核藥CDMO公司Nucleus RadioPharma，開始布局核藥產(chǎn)能。

       阿斯利康在核藥領(lǐng)域布局雖然才剛剛開始，但一出手就是24美元的大手筆，毫不掩飾其在核藥賽道的野心。

       賽諾菲、BMS、羅氏

       除上述跨國藥企外，布局核藥的MNC隊(duì)伍仍在不斷擴(kuò)大。

       今年9月，賽諾菲宣布，與RadioMedix和Orano Med達(dá)成總額超3.2億歐元的獨(dú)家許可協(xié)議，將共同開發(fā)基于同位素鉛（lead）的放射性配體療法（RLT）用于癌癥治療，首次進(jìn)軍核藥領(lǐng)域。

       緊接著10月，賽諾菲又發(fā)布公告稱，將與Orano Med共同投資一家新實(shí)體，專注于基于鉛-212（212Pb）α發(fā)射同位素的下一代放射性配體療法（RLT）的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和臨床開發(fā)，賽諾菲將進(jìn)行3億歐元的股權(quán)投資，占新實(shí)體約16%的股權(quán)。

       另一方面，BMS在2023年12月宣布以41億美金收購成立僅三年多的核藥公司RayzeBio。RayzeBio是一家處于臨床階段的放射性藥物療法（RPT）公司，在錒系元素放射性藥物治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，擁有多個(gè)潛在的“First-in-Class”和“Best-in-Class”藥物開發(fā)項(xiàng)目。

       通過此次收購，BMS獲得了一項(xiàng)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）和廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的臨床RPT項(xiàng)目、多項(xiàng)臨床前資產(chǎn)以及位于印第安納州的GMP生產(chǎn)設(shè)施以及基于α核素的差異化放射性藥物技術(shù)平臺和多款在研創(chuàng)新產(chǎn)品，包括RYZ101、RYZ801等創(chuàng)新靶向核藥

       。羅氏在核藥的布局并不多，2023年9月，羅氏旗下的基因泰克（Genentech）與PeptiDream達(dá)成合作協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型大環(huán)肽-放射性同位素偶聯(lián)藥物。為此，基因泰克付出了4000萬美元預(yù)付款以及未來可能高達(dá)10億美元的里程碑付款。這筆交易為羅氏切入核藥賽道提供了很好的機(jī)會。

       概括而論，Pluvicto的爆發(fā)讓MNC看到了核藥賽道的機(jī)遇。相信隨著越來越多MNC的入局，這個(gè)賽道必將在未來成為醫(yī)藥主流賽道之一。2024年，即是核藥的爆發(fā)“元年”。