下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)大藥蓄勢

       深耕COPD適應(yīng)癥的biotech——Verona（美股簡稱：VRNA）發(fā)布Q3業(yè)績，其新上市針對(duì)COPD適應(yīng)癥的藥物Ensifentrine銷售業(yè)績大超預(yù)期，VRNA的股價(jià)也得以大幅度拉升。

       Verona的COPD藥物商業(yè)化超預(yù)期的背后，折射出的是COPD適應(yīng)癥藥物迭代的迫切需求，上一個(gè)時(shí)代的激素類藥物和β受體激動(dòng)劑都因?yàn)樽饔眯Ч^為廣譜而有眾多副反應(yīng)，針對(duì)PDE靶點(diǎn)的COPD藥物已經(jīng)初顯崢嶸，之后還有TSLP靶點(diǎn)的單抗作為“預(yù)備隊(duì)”，COPD也許會(huì)像自免疾病一樣，從完成從激素到精準(zhǔn)靶向藥物的迭代。

       COPD與前任療法

       COPD全稱慢性阻塞性肺病，主要癥狀為氣流受限和氣道慢性炎癥，不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展的趨勢。作為疾病進(jìn)程來看，可以將它和自免類的疾病的用藥周期歸為一大類：生存時(shí)間長，但對(duì)患者生活影響相對(duì)較大，患者治療需求強(qiáng)。根據(jù)調(diào)查報(bào)告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映該病在一個(gè)月內(nèi)至少有24天影響著他們的日常生活。與癌癥這類生存期短的疾病用藥周期上有著較為明顯的差別。而與自免在某種意義下相同的是，該藥此前的主流療法之一也是糖皮質(zhì)激素沖擊。

       該病目前在美國的市場是不用質(zhì)疑的。根據(jù)美國疾病和預(yù)防中心2021年6月關(guān)于COPD的數(shù)據(jù)，它在2018年成了美國排名第四的死亡原因。也正因?yàn)槿绱?，針?duì)該適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥研究從未中斷，但從目前治療手段來看，療法還是有待更新。正如前文所說，該藥此前的主流療法是長效β2受體激動(dòng)劑（LABA），吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），以及長效抗膽堿能藥物（LAMA）。根據(jù)調(diào)查報(bào)告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的統(tǒng)計(jì)，目前正在使用的藥物中最常見的是Trelegy Ellipta，該藥正是上述三種藥物的復(fù)方制劑，以吸入的方式給藥。正在使用藥物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名為噻托溴銨，是LAMA藥物的一類。排名第三的藥物是Symbicort，為糖皮質(zhì)激素（布地奈德）和LAMA（福莫特羅）的復(fù)方制劑?？梢钥吹?，在病人近年來使用的藥物上，排名前三的均是上述三種對(duì)癥治療藥物的排列組合。

（圖片來源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions）

       而關(guān)于目前該藥的市場規(guī)模如何呢？從上述藥物的銷售峰值便可窺探一二。噻托溴銨的銷售峰值在2013年達(dá)到了47.19億美元，布地奈德/福莫特羅的復(fù)方制劑曾在2014年達(dá)到了38.01億美元，而排名 第一的沙美特羅/替卡松的全球銷售峰值曾高達(dá)80億美元。

       從上述的榜單可以看到，眾多的藥物都只是在上述三種底層藥物的次序上排列組合。但上述藥物都是廣譜藥物，長期使用都會(huì)造成較大的副作用，以布地奈德類的糖皮質(zhì)激素為例，該藥物由于對(duì)免疫系統(tǒng)廣譜的抑制作用，容易造成給藥經(jīng)過區(qū)域例如口腔，氣管的細(xì)菌感染。

       靶點(diǎn)更加精準(zhǔn)，更加高效的新藥急需出現(xiàn)。

       Verona與Ensifentrine

       Verona作為一家深耕在COPD領(lǐng)域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine這一項(xiàng)在研品種，只是在這一藥物基礎(chǔ)上開發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。

       Ensifentrine的底層邏輯，源于其創(chuàng)新性的針對(duì)COPD的藥理機(jī)制。其針對(duì)的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達(dá)較多，抑制它可以對(duì)平滑肌進(jìn)行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應(yīng)高度相關(guān)。此前并不是沒有這類藥物在COPD上開拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制劑，但該藥目前來看副作用較大，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥的同時(shí)，提醒使用該藥將會(huì)引起精神方面的問題，此外，該藥也不能單藥使用，而是作為支氣管擴(kuò)張劑的附加藥物。這主要與其靶點(diǎn)機(jī)制有關(guān)——只能抑制炎癥效應(yīng)，而沒有PDE3舒張平滑肌的作用。因此，如果能有藥物能夠作用于雙靶點(diǎn)，那么則是完美的單藥選擇。

       而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對(duì)對(duì)PDE3和PDE4兩個(gè)靶點(diǎn)都有活性。根據(jù)《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，該藥對(duì)PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，該藥的機(jī)制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對(duì)對(duì)PDE3和PDE4兩個(gè)靶點(diǎn)都有活性。

（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報(bào)告）

       臨床試驗(yàn)上，文獻(xiàn)《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》記錄了其兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)——ENHANCE-1和ENHANCE-2的結(jié)果。

       兩項(xiàng)研究均評(píng)估了24周內(nèi)對(duì)患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差異性在于評(píng)估患者48周長期治療的安全性。

       兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)是患者隨著給藥后24h內(nèi)的FEV1（一秒呼氣下容積）變化，在給藥1h后，患者的FEV1增加量達(dá)到了峰值，ENHANCE-1試驗(yàn)相比安慰劑組增加了147ml。ENHANCE-2試驗(yàn)相比安慰劑組增加了146ml，均產(chǎn)生了顯著差異化的療效。

（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報(bào)告）

       不良反應(yīng)上該藥和安慰劑組相比，有較為明顯增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血壓（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹瀉等副反應(yīng)上增加并不是很顯著，相比安慰劑組均僅增加0.3%的發(fā)生率。

       基于III期臨床結(jié)果，該藥于今年6月26日成功上市。而在上市第一個(gè)季度——今年三季度，就給了市場超預(yù)期的表現(xiàn)。其今年Q3的銷售額達(dá)到了560萬美元，大超分析師預(yù)期的200萬美元。未來，其銷售峰值將由10億美元上調(diào)到10-15億美元。

       除了在COPD的適應(yīng)癥之外，該藥的適應(yīng)癥將會(huì)拓展它的‘近親’適應(yīng)癥——支氣管擴(kuò)張和哮喘。這也是一般的COPD藥物在適應(yīng)癥拓展上的常見選擇之一。目前，其在非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張和COPD的維持治療這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在重點(diǎn)推進(jìn)，目前正處于臨床II期階段。

       此外，其DPI（干粉吸入劑）和MD I（氣霧吸入劑），以及和LAMA藥物聯(lián)用的療法方面均進(jìn)入臨床II期階段，目前正在積極探索。

       COPD的下一時(shí)代

       COPD新型療法的探索，又豈止于Verona一家？事實(shí)上，目前有許多其它機(jī)制的藥物也在該適應(yīng)癥上積極探索，尋求迭代此前老三樣對(duì)癥治療的市場。

       由于COPD的一項(xiàng)典型特征是氣道的炎癥反應(yīng)，因此可以從炎癥因子上下手，來治療COPD藥物。阿斯利康和安進(jìn)共同研發(fā)的TSLP單抗——tezepelumab便是典例。

       TSLP全稱是胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，是一個(gè)較為典型的炎癥因子，被歸為IL-2家族，且處于免疫反應(yīng)較為上游的位置，可以激活下游的諸多炎癥因子的釋放。研究表明其血液濃度與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而這也是tezepelumab第一個(gè)獲批的適應(yīng)癥。2021年12月，其獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于哮喘的治療。

（圖片來源：藥聞窗）

       tezepelumab目前在COPD的研究中處于臨床II期的階段。且根據(jù)今年的安進(jìn)半年報(bào)顯示，該藥獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定，作為附加維持療法，用于治療中度至極重度COPD患者。根據(jù)IIa期名為COURSE的試驗(yàn)，與安慰劑相比，在血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（BEC）≥150細(xì)胞/μL的患者中，tezepelumab與安慰劑相比，中度或重度COPD惡化發(fā)生率在數(shù)值上減少了37%。研究顯示，約65% COPD患者的BEC≥150細(xì)胞/μL。在BEC≥300細(xì)胞/μL的患者中，tezepelumab導(dǎo)致中度或重度COPD惡化的發(fā)生率在數(shù)值上減少了46%。這為其在臨床III期試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證上提供了扎實(shí)基礎(chǔ)。

       除了COPD單抗之外，另一在COPD適應(yīng)癥上廣泛探索的靶點(diǎn)是IL-4Rα。該藥同樣是先在哮喘適應(yīng)癥上開辟，然后在此基礎(chǔ)上向COPD拓展。這個(gè)靶點(diǎn)的代表單抗是賽諾菲的度普利尤單抗，其于今年9月28日宣布獲得FDA批準(zhǔn)，用于以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經(jīng)聯(lián)合使用ICS、LABA和LAMA的患者。

       目前，國內(nèi)對(duì)IL-4α單抗推進(jìn)最快的當(dāng)屬康諾亞，CM310的特異性皮炎適應(yīng)癥已經(jīng)獲批，哮喘適應(yīng)癥和COPD適應(yīng)癥均處于II/III期臨床試驗(yàn)階段。該藥的國內(nèi)權(quán)益被石藥集團(tuán)引入。

       此外，值得注意的是，信達(dá)布局了IL-4Rα/TSLP的雙抗——IBI3002，目前還在推進(jìn)哮喘適應(yīng)癥的臨床I期試驗(yàn)。除此之外，智翔金泰的TSLP雙表位雙抗——GR2002也值得關(guān)注，目前也處于臨床I期階段。

       通過目前COPD的市場我們可以看到，目前眾多在市場上主要用于哮喘的大分子單抗，以TSLP和IL-4Rα為代表，都會(huì)嘗試在COPD這一適應(yīng)癥上拓展。哮喘目前主要和過敏反應(yīng)掛鉤，過敏反應(yīng)是炎癥因子主導(dǎo)的。而COPD這一慢性肺病，主要和氣道不暢以及炎癥因子兩方面相關(guān)，前者主要需要通暢氣道的藥物，后者主要需要抑制炎癥的藥物。

       通暢氣道方面，前一代的療法主要是LABA和LAMA，這也是目前大分子單抗主要用于這兩者聯(lián)用，附加維持治療的原因，而抑制炎癥方面，上一個(gè)時(shí)代靠的是糖皮質(zhì)激素，近十年則有層出不窮的單抗問世。

       從這一點(diǎn)來看，目前能夠同時(shí)兼顧二者，且靶點(diǎn)在下游，對(duì)COPD最精準(zhǔn)的，還是Ensifentrine。況且該藥親和PDE3的程度是PDE4的3700倍，從親和力方面推測，該藥的平滑肌舒張，即擴(kuò)張氣道方面的作用是主要的。從這個(gè)角度來說，未來該藥的一個(gè)非常重要的想象力在于和目前以TSLP為靶點(diǎn)的單抗聯(lián)用，使得抗炎作用得到進(jìn)一步加強(qiáng)。

       從這個(gè)角度來說，Verona被TSLP或者IL-4Rα類型單抗重點(diǎn)布局的MNC收購，是非常有可能的事情。

       結(jié)語：COPD這類疾病與自免有許多相似之處，所幸目前Ensifentrine上市，給了該疾病眾多不一樣的可能。此前老三樣藥物的復(fù)方制劑能否被迭代，最近十年出現(xiàn)的新型創(chuàng)新藥能否在COPD上對(duì)原先藥物進(jìn)行降維打擊，還需要未來市場進(jìn)一步的檢驗(yàn)。