4周減重九斤！阿斯利康披露口服小分子GLP-1藥物的最新數(shù)據(jù)，超18億美元合作有望兌現(xiàn)

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作者：凱萊英醫(yī)藥來(lái)源：凱萊英藥聞

2024-11-05

2024年11月4日，阿斯利康在在美國(guó)圣安東尼奧舉行美國(guó)肥胖周(Obesity Week)上，披露了口服小分子 GLP-1 激動(dòng)劑AZD5004的最新研究進(jìn)展。

阿斯利康

2024年11月4日，阿斯利康在在美國(guó)圣安東尼奧舉行美國(guó)肥胖周(Obesity Week)上，披露了口服小分子 GLP-1 激動(dòng)劑AZD5004的最新研究進(jìn)展。

AZD5004（ECC5004）最早由誠(chéng)益生物開(kāi)發(fā)；2023年11月，阿斯利康與誠(chéng)益生物成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議，阿斯利康將擁有中國(guó)以外的所有地區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ECC5004的權(quán)利，用于包括肥胖癥、2型糖尿病和其他合并癥的潛在治療；誠(chéng)益生物將獲得1.85億美元的首付款,還將有資格獲得高達(dá)18.25億美元的未來(lái)臨床、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)。

2024年10月，誠(chéng)益生物宣布獲得阿斯利康支付的6000 萬(wàn)美元付款，由2b 期研究中第一位患者接受給藥所觸發(fā)。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

研究顯示，在臨床前研究的9個(gè)月中，無(wú)不良反應(yīng)且體重增加呈現(xiàn)劑量依賴性差異；

I期首次人體SAD/MAD試驗(yàn)在有禁食要求的環(huán)境中開(kāi)展，包括14小時(shí)禁食窗口和平均每天1800卡路里的攝入量；

PK數(shù)據(jù)顯示，該藥物具有良好的耐受性，支持每日一次給藥；

藥物可隨餐或不隨餐服用，未觀察到明顯的食物效應(yīng)；

在健康志愿者SAD試驗(yàn)中，50mg或以下的劑量耐受性良好；

在50mg的MAD T2D試驗(yàn)中，觀察到患者血糖和體重的降低；4周后患者體重與基線相比降低5.8%，約為9.4斤。

關(guān)于AZD5004

作為一種口服 GLP-1 激動(dòng)劑，AZD5004目前正在兩項(xiàng)針對(duì)肥胖和 2 型糖尿病的 2b 期研究中進(jìn)行評(píng)估，預(yù)計(jì)分別于 2025 年底和 2026 年初公布。

其中，IIb期VISTA旨在評(píng)估藥物在減重方面的療效；

IIb期SOLSTICE旨在評(píng)估藥物在血糖控制上的效果；

此外，該藥物有望通過(guò)與其它小分子藥物聯(lián)用，獲得額外的心血管益處。

關(guān)于小分子GLP-1藥物

GLP-1 已經(jīng)成為全球減肥藥研發(fā)的核心靶點(diǎn)。從研發(fā)趨勢(shì)來(lái)看，在更便捷和更優(yōu)效的需求下，長(zhǎng)效化、多靶點(diǎn)和口服藥物研發(fā)已經(jīng)成為核心方向。

其中，長(zhǎng)效化可以增強(qiáng)患者使用便捷度；多靶點(diǎn)/復(fù)方和藥物聯(lián)用則是從快速減重和增肌等需求出發(fā)?？诜幬锟梢詾榛颊咛峁└嗍褂眠x擇。一旦小分子GLP-1 藥物的安全性和療效得到驗(yàn)證，其成本優(yōu)勢(shì)將對(duì)GLP-1 減肥藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形成沖擊。

現(xiàn)有的GLP-1受體激動(dòng)劑均為大分子多肽藥物，但多肽本身存在穩(wěn)定性差易被降解等原因，口服對(duì)于制劑優(yōu)化要求高，生物利用度較低。目前新藥研發(fā)角度來(lái)看，口服劑型改造的方式主要有兩種。其一是諾和諾德的Rybelsus（口服司美格魯肽），通過(guò)添加吸收促進(jìn)劑SNAC，提高胃內(nèi)局部pH 值，減少胃蛋白酶對(duì)多肽分子的降解，同時(shí)通過(guò)促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)該分子的胃內(nèi)吸收，提高口服給藥的生物利用度。其二是圍繞GLP-1 靶點(diǎn)篩選小分子減肥藥物。相比于口服多肽制劑而言，小分子產(chǎn)品的工藝開(kāi)發(fā)更簡(jiǎn)單，成本控制能力更強(qiáng)。

根據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2024年6 月底，全球進(jìn)入臨床階段的用于減重適應(yīng)癥的小分子GLP-1藥物共17個(gè)。其中進(jìn)展最快的是禮來(lái)的Orforglipron，已經(jīng)進(jìn)入臨床III 期。中國(guó)藥企在小分子GLP-1 領(lǐng)域布局較多，共有11家企業(yè)處于臨床研發(fā)階段。

GLP-1 藥物全球和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間可觀。僅考慮減重適應(yīng)癥，從市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，在2030 年的全球市場(chǎng)為千億美元級(jí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模超200 億元；如果再考慮到2 型糖尿病和在其他適應(yīng)癥上的需求，國(guó)際市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)2000 億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模也將達(dá)到500 億元。

關(guān)于阿斯利康在減重領(lǐng)域的布局

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，阿斯利康在減重領(lǐng)域共布局創(chuàng)新藥約30余種。

本次美國(guó)肥胖周上，除AZD5004外，公司重點(diǎn)披露的產(chǎn)品還包括長(zhǎng)效胰淀素受體激動(dòng)劑AZD6234，并計(jì)劃將AZD6234與每周一次GLP-1R/GCGR激動(dòng)劑聯(lián)用，發(fā)揮減重“三重機(jī)制”。