2023年1月，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表了一篇題為：Hallmarks of aging: An expanding universe 的綜述論文，該綜述在之前的基礎(chǔ)上提出了衰老的十二個標志——基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。這對于理解衰老的發(fā)生、發(fā)展以及如何干預(yù)衰老過程，具有巨大意義。
而剛剛，Cell 發(fā)表的一項新研究發(fā)現(xiàn)了新的衰老標志——免疫球蛋白積累，這也為延緩衰老提供了全新的思路和靶點。
該研究于2024年11月4日發(fā)表于 Cell 期刊，論文題為：Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging。由中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組與華大生命科學(xué)研究院顧穎團隊、中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組以及中國科學(xué)院動物研究所曲靜課題組合作完成。
該研究利用時空組學(xué)技術(shù)，構(gòu)建了全球首 個多器官衰老時空圖譜（命名為Gerontological Geography，簡稱GG），揭示了組織結(jié)構(gòu)失序和細胞身份丟失是多器官衰老的普遍特征。
該研究不僅精確定位了多個器官中衰老的核心區(qū)域，還發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白積累是衰老的一個關(guān)鍵特征和驅(qū)動因素。這一發(fā)現(xiàn)加深了我們對衰老生物學(xué)機制的理解，找到了可用于衰老預(yù)警和評估的新型生物學(xué)標志物，并為進一步探索衰老的干預(yù)策略奠定了理論基礎(chǔ)。
生物體表現(xiàn)出復(fù)雜且精密的組織結(jié)構(gòu)，數(shù)十億個細胞作為功能單位跨器官、系統(tǒng)乃至整個生物體協(xié)同作用。而在衰老組織中，分子和細胞的變化破壞了空間組織，導(dǎo)致不均衡的功能下降。研究這些時空動態(tài)可以揭示衰老的新機制和潛在的治療靶點。
單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)能夠在年輕和年老的生物體中生成詳細的基因表達輪廓，然而，這需要將細胞與其原始組織環(huán)境分離開來。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)能夠?qū)⒓毎恢门c測序數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，為我們提供了深入了解組織內(nèi)基因表達情況的視角。因此，要解析組織層面的衰老機制，必須探究衰老如何影響完整組織內(nèi)的細胞和分子動態(tài)。
衰老細胞的積累與衰老組織的功能下降有著因果關(guān)系。衰老細胞釋放促炎分子（細胞因子和趨化因子）統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），可損害鄰近的非衰老細胞并導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病。然而，衰老細胞在器官內(nèi)部和跨器官的地理分布和分子特征上是異質(zhì)的。因此，分析衰老細胞的定位和環(huán)境及其與鄰近細胞的相互作用，對于促進我們對衰老驅(qū)動因素的理解具有重要意義，也可能有助于確定潛在的衰老干預(yù)靶點。
在這項最新研究中，研究團隊選取了2月、4月、13月、19月和25月齡的小鼠（相當于人類從青年到老年），利用時空組學(xué)技術(shù)（Stereo-seq）對它們的海馬體、脊髓、心臟、肺、肝臟、小腸、脾臟、淋巴結(jié)和睪丸等9個器官和組織進行了分析，最終形成了一張包含72個細胞類型的多器官衰老時空圖譜（命名為Gerontological Geography，簡稱GG）。該圖譜不僅能“看到”不同細胞內(nèi)基因的表達情況，還能精確定位每個細胞的位置。
研究團隊通過開發(fā)新的空間組織結(jié)構(gòu)熵分析方法，評估了衰老過程中組織器官結(jié)構(gòu)混亂程度（即熵增）的變化，發(fā)現(xiàn)跨組織器官水平的空間結(jié)構(gòu)失序和細胞身份丟失是系統(tǒng)性衰老的共性特征。該研究還發(fā)現(xiàn)，上述9個器官/組織中，海馬體、脾臟、淋巴結(jié)和肝臟的熵增最為明顯，這意味著這些器官/組織更容易衰老。
此外，研究團隊還對衰老敏感位點（Senescence-sensitive spot，SSS）及其微環(huán)境進行了空間表征，結(jié)果顯示，SSS區(qū)域附近的組織結(jié)構(gòu)熵增和細胞身份丟失現(xiàn)象更為明顯。更重要的是，表達免疫球蛋白（ImmunogIobuIin）相關(guān)基因細胞定位于以SSS為中心的微環(huán)境附近，從而驅(qū)動組織衰老。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白G （IgG）在雄性和雌性小鼠的衰老組織中都有積累，在人體組織中也觀察到一致現(xiàn)象。衰老過程中，IgG在不同物種和性別中的一致累積，表明了免疫球蛋白的異常升高可能是衰老過程中的一種進化上保守的特征，為衰老干預(yù)提供了一個有前景的新靶點。
研究團隊進一步證實，IgG能直接引起人類和小鼠的巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞衰老，并釋放炎癥因子。將IgG直接注射到年輕小鼠體內(nèi)，能夠誘導(dǎo)全身多組織/器官衰老。而通過反義寡核苷酸（ASO）靶向降低IgG水平，能夠延緩小鼠不同組織/器官的衰老。
該研究繪制了首 個哺乳動物多器官衰老的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了組織結(jié)構(gòu)紊亂和細胞身份丟失是衰老的關(guān)鍵標志，并精確定位了衰老敏感的核心區(qū)域及微環(huán)境特征。該研究提出的免疫球蛋白相關(guān)衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，IASP）不僅拓展了衰老科學(xué)的研究領(lǐng)域，還為延緩衰老及防治相關(guān)疾病開辟了新路徑。
空間轉(zhuǎn)錄組圖譜揭示免疫球蛋白相關(guān)衰老表型
總的來說，該研究提供了涵蓋小鼠衰老過程中不同時間階段、不同組織/器官的高精度時空轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜，確定免疫球蛋白IgG的增加是衰老的重要生物標志物，強調(diào)了其在更廣泛的衰老和年齡相關(guān)疾病背景下的關(guān)鍵作用，從而提出了延緩衰老的潛在新策略——精準抑制IgG表達水平，減緩衰老進程。
中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、華大生命科學(xué)研究院顧穎研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。馬帥、冀喆君、張彬、耿令令、蔡雨生、聶超、李嘉明、左越晟、孫宇哲、徐崗為論文并列第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019
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