一個賠率奇高的BD押注機會

       一個大賠率的BD投資方向，值得投資人重視。

       10月28日，艾伯維宣布以14億美元現(xiàn)金收購Aliada的全部流通股權(quán)（核心管線為抗β淀粉樣蛋白抗體），交易核心旨在利用Aliada的新型血腦屏障 (BBB) 穿越技術(shù)來向阿爾茨海默?。ˋD）等CNS疾病展開更深層次的探索。

       突破血腦屏障資產(chǎn)的大額BD交易，近來在各類藥物形式的分子都得以展現(xiàn)。

       2024年8月，基因泰克以5000萬美元預(yù)付款、短期里程碑付款及總價值19億美元潛在里程碑獲得Tau基因的鋅指阻遏物和使用Sangamo Therapeutics獨有的AAV衣殼STAC-BBB的權(quán)益，該AAV不僅表達出強力穿越血腦屏障（BBB）的能力，并且在廣泛不同的CNS組織中STAC-BBB均能夠驅(qū)動高水平的轉(zhuǎn)基因表達。

       小分子層面，2023年5月羅氏以“7000萬美元預(yù)付款+6.1億美元潛在里程碑”引進贊榮醫(yī)藥口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041全球權(quán)益，該分子最大的特點是能夠有效穿透血腦屏障，被市場認為是治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤潛在最有效創(chuàng)新藥物。

       密集的BD，正在證明以突破BBB的研究方向大有可為。

       突破血腦屏障后的廣闊空間

       血腦屏障最早在1895年被發(fā)現(xiàn)，其周密控制著中樞神經(jīng)和外周循環(huán)的雙向通信，其由腦微血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮細胞緊密連接、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、周細胞、基膜等組分構(gòu)成。

       血腦屏障主要的功能有兩個：一是通過清除代謝物和毒素來維持大腦穩(wěn)態(tài)，二是提供物理屏障，防止有害分子從外周進入大腦并調(diào)節(jié)免疫運輸；不過，其也限制了大部分治療藥物進入大腦內(nèi)部，大量CNS治療藥物由于無法穿過BBB并在腦內(nèi)達到有效治療濃度。

       盡管血腦屏障阻擋了大部分藥物分子入腦，但極少數(shù)藥物分子入腦仍有幾大途徑：1）被動擴散：大部分小分子藥物都是通過這一途徑透過BBB從而實現(xiàn)入腦，其可能受主動外排的限制；2）通過細胞間隙入腦，該方式通常只能對一些極性低分子量的化合物適用；3）由腦內(nèi)皮細胞表達的轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的攝??；4）由腦內(nèi)皮細胞表達的受體蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。

       上述幾種途徑已經(jīng)不乏一些驗證性案例，以海外部分Biotech為例：Denali Therapeutics的酶替代療法DNL310在治療亨特綜合征的1/2期臨床中，其不僅能夠降低大腦中與疾病相關(guān)的生物標志物水平，還表現(xiàn)出改善患者臨床癥狀的初步跡象。相比過往療效不佳的酶替代療法，Denali公司的轉(zhuǎn)運載體技術(shù)平臺可具有治療作用的大分子與能夠和血腦屏障上表達的天然轉(zhuǎn)運受體結(jié)合的工程化Fc片段連接在一起，將大分子遞送到大腦。

       另一個例子便是Angiochem公司，其開發(fā)出一個由超100種多肽結(jié)構(gòu)的專有庫，這些分子可以與脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP-1）結(jié)合，LRP-1是參與胰島素和生長激素等必需物質(zhì)入腦的重要受體，這樣的機制使得Angiochem的多肽偶聯(lián)藥物（PDC）能夠透過BBB，進入大腦殺傷病灶。

       當藥物分子突破BBB之后，前途瞬間明亮起來，至少有三個大的方向可以馳騁探索：

       1）CNS疾病：全球第三大疾病市場（超過10億人飽受CNS疾病困擾），涵蓋適應(yīng)癥種類及未滿足臨床需求廣闊，僅以阿爾茨海默癥為例，全球患病人數(shù)高達5000萬人。

       2）腫瘤腦轉(zhuǎn)移：腦轉(zhuǎn)移是癌癥患者治療預(yù)后不良的重要原因之一，如大約50%的非小細胞肺癌患者在疾病過程某個時刻會發(fā)展出腦轉(zhuǎn)移、高達50%的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，現(xiàn)如今如何增加腦轉(zhuǎn)移患者的獲益始終是一個難題。

       3）腦腫瘤：腦部腫瘤的治療亦是重要方向之一，如膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最 具侵襲性原發(fā)性腦腫瘤之一，病理機制復(fù)雜，極大限制了GBM傳統(tǒng)和新型療法的有效性，患者5年生存率僅為5%左右。

       如此，投資者不難理解為何穿透BBB的技術(shù)平臺和分子備受MNC的青睞。

       已BD分子做對了什么

       目前已經(jīng)上市的Aβ抗體Lecanemab和Donanemab目前已經(jīng)展現(xiàn)出強有力的有效清除β樣淀粉蛋白斑塊療效，重要的改善痛點仍在于Aβ抗體這類大分子藥物穿BBB入腦的效率較低，從而導(dǎo)致兩個已商業(yè)化藥物使用劑量、頻率都極高，可能出現(xiàn)患者依從性差、注射相關(guān)不良反應(yīng)多、患者負擔沉重等缺點。

       被艾伯維收購的Aliada首 發(fā)管線為ALIA-1758，其和禮來Donanemab一樣，都是靶向3位焦谷氨酸化的Aβ，不同在于其利用自家的模塊化遞送平臺MODEL™進行改造設(shè)計，不僅擁有潛在更好的BBB穿透效率，同時進行Fc長效改造改善過往Aβ抗體頻繁注射的問題。

       值得注意的是，MODEL™這項穿透BBB技術(shù)以腦內(nèi)皮細胞高度表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TfR）和CD98受體（CD98）為靶標，通過設(shè)計出高度優(yōu)化的TfR或CD98粘合劑，該平臺可將這些粘合劑連接在不同的“貨物”上，這些貨物包括治療性抗體和siRNA等藥物，其結(jié)合物可以通過轉(zhuǎn)胞吞作用穿過血腦屏障進入大腦。

       艾伯維通過這項收購，不僅宣稱囊獲了潛在BIC的Aβ抗體，同時還獲得了MODEL™平臺的使用權(quán)，為其大舉押注CNS領(lǐng)域增強了技術(shù)儲備。

       另外值得一提的，便是與羅氏達成合作的贊榮醫(yī)藥口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041。

       ZN-A-1041從默沙東的Tucatinib優(yōu)化而來，其設(shè)計特點包括：1）高度血腦屏障通透性；2）對HER2選擇性高，不良反應(yīng)減少；3）在聯(lián)合治療中使用足夠安全；

       ZN-A-1041的潛力也在早期臨床中獲得驗證，其在2023 ASCO大會公布HER2+腦轉(zhuǎn)移乳腺癌（BCBM）數(shù)據(jù)顯示，在19例至少兩次腫瘤評估的腦轉(zhuǎn)移乳腺癌（BCBM）患者中，ZN-1041聯(lián)合卡培他濱和曲妥珠單抗的總ORR為78.9%，顱內(nèi)ORR為73.7%，疾病控制率（DCR）為100%。

       HER2抑制劑抑制劑作為HER2陽性乳腺癌“基藥”一般的存在，贊榮醫(yī)藥通過提升腦透性和提升安全性照樣能夠獲得MNC的青睞，直接印證了穿越BBB技術(shù)平臺和分子的巨大價值。

       國內(nèi)難得攻堅穿透BBB技術(shù)的玩家

       據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，由于用于篩選腦轉(zhuǎn)移模型門檻較高、CDMO產(chǎn)業(yè)鏈錯配、國內(nèi)研發(fā)更熱的大分子較小分子更難透過BBB，導(dǎo)致國內(nèi)攻堅穿越BBB的藥企較少。

       從已經(jīng)上市的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，百濟神州和迪哲醫(yī)藥是代表性的企業(yè)。

       百濟神州首 個展現(xiàn)出穿越BBB潛力的分子是已經(jīng)上市的PARP抑制劑帕米帕利，其在動物試驗中帕米帕利就展現(xiàn)出比同類藥物具有更強的血腦屏障穿透能力，這也促使其相比其他PARP抑制劑有更好的預(yù)防腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療效果。

       帕米帕利并不是百濟神州穿越BBB技術(shù)的“獨苗”，公司BGB-58067是首 個在中國申報臨床的PRMT5抑制劑（2024年9月），其擁有較好的中樞系統(tǒng)滲透性和較理想的半衰期，在肺癌、胃癌和食管中具有非常好的治療潛力。

       迪哲醫(yī)藥是國內(nèi)少有的擁有穿透血腦屏障研發(fā)技術(shù)平臺的Biotech，其研發(fā)的數(shù)個可穿透血腦屏障的候選分子都具備同類最佳的潛力。

       迪哲醫(yī)藥口服HER2抑制劑DZD1516是一款可透血腦屏障的HER2 TKI，已公布的DZD1516一期研究結(jié)果顯示，證實了其能夠完全穿透血腦屏障，且對HER2高表達的乳腺癌細胞的活性是表達野生型表皮生長因子受體（EGFR）細胞活性的300倍以上，具備高選擇性。

       DZD8586是迪哲醫(yī)藥更新自主研發(fā)能完全穿透血腦屏障的一款全新非共價LYN/BTK雙靶點抑制劑，有望解決現(xiàn)有BTK藥物耐藥性問題。

       DZD8586已有的針對不同血液瘤患者的I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在3線治療不同B-NHL亞型的患者中仍能取得強勁療效，尤其在在DLBCL患者中ORR高達83.3%，并在2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者中有1例獲得部分緩解；在BTK抑制劑耐藥的6例患者中，ORR為50%，包括1例CLL和BTK C481S突變的患者。

       迪哲憑借技術(shù)平臺持續(xù)不斷地產(chǎn)出穿透血腦屏障的小分子抑制劑，公司未來有望收獲全新的BD交易。

       結(jié)語：正因為研發(fā)穿透BBB的創(chuàng)新管線資產(chǎn)的門檻較高，可能決定了未來在這個領(lǐng)域投資者的選擇并不多，這樣帶來的好處是押中收獲重磅BD的公司概率將極大提升，顯然這是一個合乎邏輯的投資思路，也是創(chuàng)新藥投資者無法忽視的。