輝大基因CRISPR/Cas13 RNA編輯療法IND獲FDA批準(zhǔn)

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-11-04

2024年11月4日，輝大基因宣布，其開發(fā)的HG202的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）。

輝大基因

2024年11月4日，輝大基因宣布，其開發(fā)的HG202的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）。HG202是首個(gè)進(jìn)入臨床階段的CRISPR/Cas13 RNA編輯療法，也是唯一針對(duì)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 (nAMD) 的臨床階段RNA靶向治療。

關(guān)于HG202

作為一種“一次性”療法，HG202有望產(chǎn)生更強(qiáng)大和持久的療效，且對(duì)目前常規(guī)臨床使用的連續(xù)玻璃體內(nèi)抗 VEGF 藥物反應(yīng)不佳的患者有益。

SIGHT-I 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心和劑量遞增研究，旨在通過評(píng)估患者在采用HG202不同劑量下的安全性和耐受性。

研究顯示，截至 2024 年 3 月，低劑量隊(duì)列的第一名受試者在 8 個(gè)月內(nèi)曾注射過 6 次抗 VEGF注射，注射前黃斑積液持續(xù)存在，在基線包括CRT 為 233 μm 和 BCVA 為 29 個(gè)字母。注射后視網(wǎng)膜液明顯消除，注射后4周和8周CRT分別恢復(fù)到162和155μm。從注射后第4周開始觀察到近15個(gè)字母的BCVA改善，并持續(xù)到注射后第8周。

在安全性上，低劑量組中的三名參與者在注射 HG202 后 4 至 6 個(gè)月內(nèi)接受隨訪，并持續(xù)觀察。未報(bào)告與 AAV 或 CRISPR/Cas13 相關(guān)的藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，也未報(bào)告炎癥或急性視網(wǎng)膜毒性跡象。與視網(wǎng)膜下手術(shù)相關(guān)的不良事件大多是輕微和短暫的，無需任何干預(yù)即可解決。

此外，激光誘導(dǎo)CNV小鼠的臨床前研究表明，HG202的遞送使CNV面積減少87%，優(yōu)于抗VEGF抗體和AAV抗VEGF基因療法。

關(guān)于黃斑變性

隨著全球人口老齡化的加劇，眼科疾病的患者和市場(chǎng)正在逐年增加，年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網(wǎng)膜疾病，影響了全球約7000 萬人，是視力喪失的主要原因之一。

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020 年美國(guó)的濕性老年性黃斑變性（wAMD）患者人數(shù)達(dá)到186.65 萬，預(yù)計(jì)到2025 年將達(dá)到197.29 萬，到2030 年將達(dá)到207.73萬。在中國(guó)，濕性老年性黃斑變性的患病率從2016 年的329 萬例增長(zhǎng)至2020 年的376 萬例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.4%，預(yù)計(jì)到2025 年將進(jìn)一步增長(zhǎng)至432 萬例，2020 年至2025 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.8%。

中國(guó)及美國(guó)濕性老年性黃斑變性患病人數(shù)及預(yù)測(cè)（萬人）

血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的高表達(dá)與新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抗VEGF 眼科藥物成為治療視網(wǎng)膜病變的標(biāo)準(zhǔn)療法。目前全球有5 款抗VEGF 眼科藥物獲批上市，分別是雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布西珠單抗（Beovu）和法瑞西單抗。

從藥物銷售額來看，全球抗VEGF 眼科用藥市場(chǎng)銷售額呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2022 年超過170 億美元。其中雷珠單抗全球銷售額連續(xù)5 年超30 億美元，阿柏西普全球銷售額呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2022 年銷售額達(dá)136.15 億美元，成為全球最暢銷的抗VEGF 眼科藥物。法瑞西單抗自2022 年1 月上市以來，銷售額表現(xiàn)不錯(cuò)，2022年全球銷售額達(dá)到6.20 億美元，2023 年總銷售額高達(dá)26.67 億美元。

抗VEGF 眼科生物藥全球銷售額（億美元）

目前濕性老年性黃斑變性適應(yīng)癥患者的治療選擇主要為VEGF 單抗療法，單靶點(diǎn)抗VEGF 療法面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是當(dāng)抑制VEGF 通路時(shí)，其他促血管生成因子（如FGF-2）的表達(dá)可能被上調(diào)，從而限制單靶點(diǎn)VEGF 抑制劑的療效。同時(shí)還有給藥頻率等因素影響，wAMD 和DME 患者的臨床需求尚未被完全滿足，患者亟需療效更優(yōu)、風(fēng)險(xiǎn)更小、更加便捷的抗VEGF 藥物。

關(guān)于基因編輯療法

基因編輯是指用可編輯的核酸酶識(shí)別基因組特定位點(diǎn)并介導(dǎo)DNA 雙鏈斷裂，隨后誘發(fā)內(nèi)源性DNA 修復(fù)機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA 序列的定點(diǎn)修飾的技術(shù)，包括靶向敲除或插入基因。基因編輯本質(zhì)上是一種技術(shù)手段，由于多種疾病的發(fā)生與基因的錯(cuò)誤表達(dá)直接相關(guān)，因此該技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)疾病治療。

目前，基因編輯工具手段經(jīng)歷了ZFNs 技術(shù)、TALENs 技術(shù)、CRISPR技術(shù)的更新迭代發(fā)展；完成序列的識(shí)別與剪切所依靠的基因編輯工具是各個(gè)企業(yè)研發(fā)重點(diǎn)，識(shí)別效率與剪切準(zhǔn)確率是決定最終治療效果的關(guān)鍵。

CRISPR 技術(shù)來源于細(xì)菌抵御外來噬菌體入侵的機(jī)制，細(xì)菌通過識(shí)別噬菌體的DNA 結(jié)構(gòu)進(jìn)而完成剪切。CRISPR 的識(shí)別DNA 序列由sgRNA 完成，該結(jié)構(gòu)由crRNA和tracrRNA 兩部分組成，切割由Cas9 蛋白完成。由于該機(jī)制中識(shí)別位點(diǎn)的特異性由RNA 決定而并非蛋白質(zhì)，因此操作更加簡(jiǎn)單便宜，且可以剪切多個(gè)位點(diǎn)，是目前最便捷、應(yīng)用最廣泛的基因編輯工具。CRISPR 技術(shù)仍然在向外衍生，例如可更換Cas 蛋白，從Cas9 更換至Cas12、Cas13 等，以圖更精確地剪切目標(biāo)序列。

目前，大部分關(guān)于CRISPR/Cas9 的專利技術(shù)，基本屬于國(guó)外。圍繞專利相關(guān)的壁壘，國(guó)內(nèi)企業(yè)一部分選擇基于底層技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新，一部分則選擇在眾多的家族蛋白中，選擇其他Cas 蛋白進(jìn)行研究和突破。其中，以CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas13 基因編輯技術(shù)的研究較多。

CRISPR/Cas13屬于CRISPR/Cas系統(tǒng)中的第二大類VI型，包含單一的效應(yīng)蛋白質(zhì)Cas13，與crispr RNA(crRNA)組裝時(shí)形成一個(gè)由crRNA引導(dǎo)的RNA靶向效應(yīng)復(fù)合物。截至目前，共發(fā)現(xiàn)有6種效應(yīng)蛋白屬于CRISPR/Cas13家族，即Cas13a、Cas13b、Cas13c、Cas13d、Cas13X和Cas13Y。Cas13蛋白不需要反式激活RNA(tracr RNA)或內(nèi)源性核糖核酸酶(RNase)，其本身具有兩種不同的RNase活性，分別是將pre-crRNA預(yù)處理成成熟的crRNA和對(duì)靶標(biāo)RNA進(jìn)行剪切。依賴于Cas13非特異的RNA切割能力，Cas13已被開發(fā)為體外核酸檢測(cè)的高靈敏度診斷工具；此外，核酸編輯有望治療遺傳疾病，特別是在RNA水平的編輯，可以敲除疾病相關(guān)序列而使致病的功能性蛋白無法翻譯。

與DNA堿基編輯相比，RNA堿基編輯不穩(wěn)定且更容易逆轉(zhuǎn)，并允許對(duì)編輯過程進(jìn)行精細(xì)的控制。此外DNA編輯會(huì)影響所有轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，而RNA編輯時(shí)編輯和非編輯的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可以同時(shí)存在，這相當(dāng)于實(shí)現(xiàn)了一定的編輯劑量控制，并避免圍繞基因組編輯產(chǎn)生的倫理問題。

關(guān)于輝大基因

輝大基因利用其專有的HG-PRECISE^®平臺(tái)來發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和開發(fā)新的CRISPR基因療法。公司正在推進(jìn)多個(gè)臨床項(xiàng)目，包括HG004、HG202、HG204以及HG302 DNA編輯療法；臨床前項(xiàng)目還包括針對(duì)ALS的HG303 DNA編輯以及針對(duì)阿爾茨海默病的CRISPR RNA編輯療法。輝大基因擁有著豐富且深度的知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合布局，正在深耕神經(jīng)和眼科基因治療領(lǐng)域。