Nature子刊：李松/楊莉莉團(tuán)隊(duì)開發(fā)合成抗原呈遞細(xì)胞，提高CAR-T治療效果

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作者：BW 來源：生物世界

2024-10-30

近年來，CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤的治療中取得了顯著成效，尤其是在治療淋巴瘤和白血病等惡性血液疾病時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法展示了革命性的臨床效果。

近年來，CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤的治療中取得了顯著成效，尤其是在治療淋巴瘤和白血病等惡性血液疾病時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法展示了革命性的臨床效果。然而，面對占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法面臨諸多挑戰(zhàn)。

實(shí)體瘤通常伴隨著復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，其中包括免疫抑制細(xì)胞的積聚、免疫抑制因子的分泌和低氧環(huán)境等，這些都對CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性形成了阻礙。傳統(tǒng)的T細(xì)胞激活和擴(kuò)增方法，尤其是使用剛性微珠進(jìn)行T細(xì)胞擴(kuò)增時(shí)，雖然能夠有效啟動CAR-T細(xì)胞的功能，但往往導(dǎo)致擴(kuò)增不足、細(xì)胞干性喪失以及免疫持續(xù)性差等問題。結(jié)果，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的持久性不佳，難以有效清除腫瘤細(xì)胞，并常常導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

2024年10月25日，加州大學(xué)洛杉磯分校李松團(tuán)隊(duì)與楊莉莉團(tuán)隊(duì)（劉澤陽、李閆瑞德、楊有成為論文共同第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies的研究論文。

該論文詳細(xì)介紹了一種新型的合成抗原呈遞細(xì)胞（SynVAC），通過調(diào)控這些細(xì)胞的粘彈性特性，有效提高了CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增率，并增強(qiáng)了抗腫瘤活性。該技術(shù)為現(xiàn)有的免疫療法帶來了顯著改進(jìn)，尤其在解決實(shí)體腫瘤治療中的免疫抑制問題方面展現(xiàn)了巨大潛力。 Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies

為了克服這些障礙，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種創(chuàng)新的策略，即開發(fā)更符合自然環(huán)境的T細(xì)胞激活技術(shù)，以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能和耐受性。為此，團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的高通量微流控技術(shù)，成功研發(fā)了合成抗原呈遞細(xì)胞（SynVAC）。SynVAC通過模擬天然抗原呈遞細(xì)胞（APC）的粘彈性特性，旨在提供更加生理化的力學(xué)刺激，進(jìn)而優(yōu)化T細(xì)胞受體（TCR）的激活和信號傳導(dǎo)。

a)展示了T細(xì)胞與合成抗原呈遞細(xì)胞（SynVAC）的相互作用，模擬了自然抗原呈遞細(xì)胞（APC）激活T細(xì)胞的過程。b) 掃描電鏡圖像展示了T細(xì)胞與傳統(tǒng)剛性微珠Dynabeads的相互作用，Dynabeads是一種用于T細(xì)胞激活的剛性微球。c) 掃描電鏡圖像展示了T細(xì)胞與合成粘彈性抗原呈遞細(xì)胞（SynVAC）的結(jié)合，SynVAC通過其粘彈性特性更好地模擬天然APC，有助于增強(qiáng)T細(xì)胞的激活效果。

與現(xiàn)有的剛性或彈性微珠不同，SynVAC在力學(xué)性能上更加接近天然APC，這一特性不僅顯著提高CAR+細(xì)胞的占比（從50%-90%），而且促進(jìn)了干細(xì)胞樣T記憶細(xì)胞（T memory stem cells，TMSC）的產(chǎn)生。TMSC在長期免疫記憶中扮演著至關(guān)重要的角色，能夠提供持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)并防止腫瘤復(fù)發(fā)。

更為重要的是，SynVAC還展現(xiàn)了其調(diào)控免疫抑制的潛力。通過精確設(shè)計(jì)，SynVAC不僅能夠有效激活和擴(kuò)增抗腫瘤的CD8+ T細(xì)胞，還能夠抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的形成，從而減弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。這一雙重作用使得CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤效能得以顯著提升。

研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠模型對SynVAC進(jìn)行了系統(tǒng)的功效驗(yàn)證。在人源性淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中，使用SynVAC擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出了比傳統(tǒng)方法更強(qiáng)的抗腫瘤活性。