免疫系統(tǒng)是人體最強(qiáng)大的武器庫(kù)，不同種類(lèi)的免疫細(xì)胞，恰如刀、槍、矛、劍、戟，各自擁有卓越的特性，以此應(yīng)對(duì)各種各樣侵害人體的“惡徒”，例如細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)，以及來(lái)自?xún)?nèi)部的“叛徒”——癌細(xì)胞。
其中，γδT細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種特殊類(lèi)型的細(xì)胞，在識(shí)別和殺死癌細(xì)胞方面非常有效。在腫瘤患者中，如果γδT細(xì)胞的水平較高，那么患者的預(yù)后往往更好。然而，對(duì)于γδT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的機(jī)制仍有待揭示。
2023年8月，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國(guó)際頂 尖學(xué)術(shù)期刊 Nature上發(fā)表了題為：CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection的研究論文。
該研究通過(guò)CRISPR全基因組篩選確定了γδT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的途徑——一種被稱(chēng)為嗜丁酸蛋白分子復(fù)合物（BTN2A1-BTN3A）起到了“信號(hào)彈”的提示作用。在癌細(xì)胞中，應(yīng)激反應(yīng)的增加會(huì)提高嗜丁酸蛋白的豐度，進(jìn)而觸發(fā)γδT細(xì)胞識(shí)別和破壞癌細(xì)胞，而這一過(guò)程依賴(lài)于AMPK，AMPK小分子激動(dòng)劑二甲 雙胍能夠增強(qiáng)γδT細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力。
這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了γδT細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用的認(rèn)知，還將為癌癥免疫療法打開(kāi)新的大門(mén)。
T細(xì)胞是人體一種重要的白細(xì)胞，負(fù)責(zé)識(shí)別體內(nèi)的問(wèn)題——從入侵的細(xì)菌、病毒，到基因突變的癌細(xì)胞。每天都有數(shù)十億的T細(xì)胞在你的身體里巡邏，其表面有一種叫做T細(xì)胞受體（TCR）的蛋白質(zhì)，可以識(shí)別病變細(xì)胞上的抗原分子。基于T細(xì)胞的這一特性，許多研究都試圖重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞受體，以便T細(xì)胞能夠更好地靶向腫瘤。
之前的研究表明，T細(xì)胞的一個(gè)亞型——γδT細(xì)胞，是十分有效的抗癌效應(yīng)細(xì)胞，具有廣泛靶向腫瘤的潛力，特別擅長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)身體不同部位的癌細(xì)胞。然而，在分子水平上，γδT細(xì)胞識(shí)別和清除癌細(xì)胞所需的條件尚不清楚，這使得科學(xué)家們很難開(kāi)發(fā)基于γδT細(xì)胞的癌癥免疫療法。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)合兩個(gè)全基因組CRISPR篩選系統(tǒng)地表征了癌細(xì)胞與Vγ9Vδ2 T細(xì)胞（人類(lèi)γδT細(xì)胞中最豐富的亞群）相互作用的功能分子決定因素。這是癌細(xì)胞、γδT細(xì)胞、免疫系統(tǒng)的其余部分和腫瘤微環(huán)境之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一部分。
全基因組CRISPR篩選癌細(xì)胞與Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的相互作用分子
具體而言，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR破壞了淋巴瘤細(xì)胞中的數(shù)千個(gè)基因，并系統(tǒng)地測(cè)試了哪些基因的破壞會(huì)影響γδT細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷效果。他們發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞識(shí)別了一種叫做嗜丁酸蛋白（butyrophilins）的分子復(fù)合物——BTN2A1-BTN3A，這種復(fù)合物之前被證明是γδT細(xì)胞的靶標(biāo)。
但令人疑惑的是，嗜丁酸蛋白存在于許多人體細(xì)胞的表面——無(wú)論是健康的還是患病的。因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了嗜丁酸蛋白在γδT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的過(guò)程中是如何被調(diào)節(jié)的，以及是什么機(jī)制導(dǎo)致它們?cè)谀承┌┘?xì)胞中有所不同。
嗜丁酸蛋白復(fù)合物調(diào)控γδT細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的過(guò)程
為此，研究團(tuán)隊(duì)更仔細(xì)地分析了CRISPR篩選的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)控制細(xì)胞應(yīng)激和能量消耗的基因缺失時(shí)，細(xì)胞表面的嗜丁酸蛋白的分子數(shù)量會(huì)增加，這些癌細(xì)胞也更有可能被γδT細(xì)胞殺死。此外，該研究還證實(shí)，過(guò)度活躍的膽固醇產(chǎn)生——許多快速分裂的癌細(xì)胞的共同特征，可以導(dǎo)致嗜丁酸蛋白復(fù)合物的激活，γδT細(xì)胞更容易識(shí)別這些細(xì)胞。該研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞代謝危機(jī)期間嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的誘導(dǎo)依賴(lài)于AMP活化蛋白激酶（AMPK）。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在癌細(xì)胞系和癌癥患者腫瘤細(xì)胞來(lái)源的類(lèi)器官中證實(shí)，AMPK的小分子激動(dòng)劑——二甲 雙胍，可以通過(guò)激活A(yù)MPK，促進(jìn)BTN2A1-BTN3A復(fù)合物的表達(dá)，進(jìn)而增加Vγ9Vδ2 T細(xì)胞受體介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。
研究模式圖
打個(gè)形象的比喻，嗜丁酸蛋白復(fù)合物就像是一盞燈，當(dāng)細(xì)胞保持健康狀態(tài)時(shí)，寥寥數(shù)盞燈并不顯眼，因此T細(xì)胞不會(huì)殺傷它們。但在癌細(xì)胞中，隨著應(yīng)激增加，嗜丁酸蛋白復(fù)合物的豐度急劇增多，猶如成千上萬(wàn)盞明燈將黑夜點(diǎn)亮，以此告知γδT細(xì)胞——癌細(xì)胞在這里！γδT細(xì)胞就會(huì)將其視為目標(biāo)并消滅它們。利用這一特性，提高癌細(xì)胞表面的嗜丁酸蛋白水平，能夠幫助γδT細(xì)胞更有效地對(duì)抗癌癥，成為更高效的抗癌戰(zhàn)士。
總而言之，這篇 Nature 論文表明，γδT細(xì)胞通過(guò)識(shí)別嗜丁酸蛋白復(fù)合物的豐度來(lái)區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞，這種代謝依賴(lài)性機(jī)制（AMPK通路）加深了對(duì)γδT細(xì)胞癌癥監(jiān)測(cè)的理解，并提出了增強(qiáng)γδT細(xì)胞抗癌活性的新途徑，為癌癥免疫療法開(kāi)辟前路。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06482-x
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