大單品何處尋？
2024H1全球藥品銷售額 TOP10，自免藥物上榜數(shù)量最多，共有4款，包括度普利尤單抗（IL-4Rα）66.32億美元、烏司奴單抗（IL-12/23）53.36億美元、修美樂（TNF-α）50.84億美元、利生奇珠單抗（IL-23）47.35億美元。
與海外共振，國產(chǎn)自免大單品也有望誕生，而且集中誕生于白介素抗體（IL家族）。
首 個國產(chǎn)白介素抗體（IL-17A）今年8月獲批上市，首 個國產(chǎn)IL-4Rα單抗本月獲批上市，標志著國產(chǎn)自免創(chuàng)新藥在供給側(cè)取得突破，僅次于腫瘤的第二大疾病市場正被激活。但是，鑒于修美樂過往在國內(nèi)市場的慘淡經(jīng)歷，把自免商業(yè)化邏輯完全跑通仍存挑戰(zhàn)。
戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如履薄冰，自免這個水桶容不得一塊短板。今天探討國內(nèi)自免市場爆發(fā)的條件。
老牌自免龍頭三生國健超前進行IL家族最完整布局，包括608（IL-17A單抗）、610（IL-5單抗）、611（IL4Rα 單抗）、 613（IL-1β
單抗）、 621（IL-33 單抗），進度全部處于國產(chǎn)前三。其中，差異化布局SSGJ-610（IL-5單抗）與SSGJ-613（IL-Iβ單抗）兩大管線，均進入III期臨床，患者基數(shù)大，競爭格局好，極具放量潛力。
在紅斑狼瘡領(lǐng)域超前布局新一代自免重磅靶點BDCA2。
三生國健具備造血能力，創(chuàng)新沒有后顧之憂，2024年前三季度，三生國健實現(xiàn)營業(yè)收入9.39億元，同比增長28.58%，歸母凈利潤2.33億元，同比增長42.18%，扣非歸母凈利潤2.17億元，同比增長44.46%，研發(fā)投入合計3.54億元，同比增長54.07%。
作為國內(nèi)最早一批進入自免賽道的玩家，三生國健在風濕科、銀屑病等領(lǐng)域積累起豐富的渠道資源，擁有近20年商業(yè)化及規(guī)?？贵w產(chǎn)業(yè)化和質(zhì)量控制經(jīng)驗。
六邊形戰(zhàn)士
自免疾病有100多種不同類型，大部分為慢性疾病，通常不會直接致死，但也難以根治，如強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，一旦罹患則將難以逆轉(zhuǎn)，被稱為“不死癌癥”，患者需要長期甚至終生用藥，從而催生自免藥物穩(wěn)定的市場需求。據(jù)弗若斯特沙利文，2022 年國內(nèi)自免藥物市場為29億美元，預(yù)計2030年增至199億美元，年復(fù)合增速達27.2%。
與此同時，自免領(lǐng)域也存在某些惰性，修美樂沒有針對性進行調(diào)整，以致于在中國跋涉近15年，卻漸行漸遠。這個大市場已經(jīng)沉睡得太久，要如何喚醒？
降本增效優(yōu)勢
自免并非致命性疾病，且長期治療負擔過大，患者屬于價格敏感型。
修美樂于2010年在中國獲批上市后的9年內(nèi)，幾乎維持7600元/針，第一個月4針，需花費近3萬元，以后每月兩針，一年下來花費近20萬元。直到2019年，修美樂才降到3160元/針，隨后又降至1290元/針進入醫(yī)保，但為時已晚，競品白介素抗體開始攻城拔寨。
這給國產(chǎn)自免創(chuàng)新藥的定價敲響警鐘，尤其是面臨當前消費趨勢，更是不可掉以輕心，降本增效能力將決定競爭力。
三生國健是經(jīng)歷過降價和集采考驗的。核心產(chǎn)品益賽普2022年在全國范圍內(nèi)下調(diào)價格，由原來25mg規(guī)格單價643元降價為320元，12.5mg規(guī)格單價374元降為188元。益賽普2023年在廣東聯(lián)盟區(qū)域?qū)嵤┘桑?27元/支價格較非集采區(qū)域大幅下降，2024年上半年，益賽普集采擴面執(zhí)行范圍逐步擴大。
在這種情況下，益賽普成功實現(xiàn)放量，營收近年總體保持穩(wěn)定。公司持續(xù)進行工藝優(yōu)化和工序精細化升級管理，2021-2024H1，在聚焦自免的戰(zhàn)略指引下，銷售費用率、管理費用率持續(xù)下降，凈利率回升到20%以上。
在增效方面，洞悉慢病的依從性需求，推出預(yù)充式益賽普水針劑，免除患者購買注射器和注射用水的繁瑣流程，患者可以自行操作，在家可完成從溶液混合到注射用藥的過程，提升治療體驗，從而收獲增量市場。
IL家族卡位優(yōu)勢
國內(nèi)自免市場沉睡的另一個原因是長期缺乏對癥生物藥，存在極大未滿足需求。
IL（白細胞介素）是一類非常重要的細胞因子家族，已知成員達38個，分別命名為IL-1～IL-38，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、血細胞發(fā)育多個方面都具有重要作用。
IL家族（白介素抗體）在適應(yīng)癥多樣化、療效和安全性方面相較以往自免藥物具有明顯提升。
隨著海外大廠IL家族在國內(nèi)陸續(xù)上市，已打破“自免無大單品”的魔咒。據(jù)PDB數(shù)據(jù)，諾華的司庫奇尤單抗（IL-17A）2023年中國市場銷售額約62.9億元，同比增長96%。據(jù)中康開思系統(tǒng)數(shù)據(jù)，賽諾菲/再生元的度普利尤單抗（IL-4Rα）2022年中國銷售額首次破10億元，同比增長193.2%，2023年達18.07億元，同比增長74.6%，2024Q1 達4.67億元。
自免疾病之間存在共患率，一款創(chuàng)新藥至多可以捆綁約10個以上適應(yīng)癥，一旦首 個適應(yīng)癥獲批，隨后有成為集束炸 彈的可能，對占位領(lǐng)先的公司催化作用極強。IL家族打通這一邏輯，在度普利尤單抗上得到完 美驗證，目前已獲批7個適應(yīng)癥，成為新一代自免藥王。
是時候輪到國產(chǎn)IL家族上場了。
三生國健超前卡位IL主流靶點，全面鎖定患者基數(shù)龐大的適應(yīng)癥，進度均位于國內(nèi)前列（以下患者人數(shù)來自海通國際、國泰君安，臨床進度來自開源證券）。
COPD（慢性阻塞性肺?。?/strong>國內(nèi)患者約9600萬人，611（IL4Rα 單抗）計劃2024H2完成COPD適應(yīng)癥II期的中期分析，國產(chǎn)進度第一。
AD（特應(yīng)性皮炎）：國內(nèi)患者約6740萬人，611（IL4Rα 單抗）計劃2024H2完成中重度AD臨床III期所有受試者入組，國產(chǎn)進度第三。
哮喘：國內(nèi)患者約5000萬人，610（IL-5單抗）重度嗜酸性粒細胞哮喘III期臨床啟動并完成首例受試者入組，國產(chǎn)進度第一。
痛風性關(guān)節(jié)炎：國內(nèi)痛風患者2019年約有1620萬，預(yù)計2030年可達約2400萬人，急性痛風性關(guān)節(jié)炎是痛風的典型首 發(fā)癥狀。613（IL-Iβ單抗）急性痛風性關(guān)節(jié)炎III期臨床入組首例完成，國產(chǎn)進度第二。
CRSwNP（慢性鼻竇炎并鼻息肉患者）：國內(nèi)患者約1000萬人，611（IL4Rα 單抗）CRSwNP 啟動III期臨床，國產(chǎn)進度第二。
銀屑?。?/strong>國內(nèi)患者約超過650萬人，608（IL-17A單抗）中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥III期臨床完成，同類產(chǎn)品中III期數(shù)據(jù)最好（非頭對頭臨床），2024H2提交NDA，國產(chǎn)進度第三。
商業(yè)渠道優(yōu)勢
據(jù)中泰證券，自免疾病為慢病，單患治療費用分散下沉，因此判斷未來銷售峰值/營業(yè)利潤更多看商業(yè)化要素：渠道觸達與下沉、品牌認知和營銷人才積累。
三生國健首 款自免產(chǎn)品益賽普于 2005 年國內(nèi)上市，早于原研企業(yè)在國內(nèi)上市時間，迄今已有近20年自免商業(yè)渠道建設(shè)積累，覆蓋國內(nèi)醫(yī)院4000余家，其中約2000家為三級醫(yī)院，并深入下沉基層地市/縣域市場。
避免同質(zhì)化競爭
同質(zhì)化競爭是任何醫(yī)藥熱門領(lǐng)域都需要提防的問題，三生國健在3個大靶點上建立起超越同行的優(yōu)勢。
SSGJ-610（IL-5）
IL-5可以誘導嗜酸性粒細胞的活化與遷移，成熟的嗜酸性粒細胞能夠釋放一系列炎癥因子，引發(fā)氣道炎癥并造成永 久性損傷，誘發(fā)嗜酸粒細胞性哮喘（EA）。
據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2022年國內(nèi)以EA為重要表型的中重度哮喘藥品規(guī)模約21億美元。目前哮喘治療生物制劑滲透率仍處于較低水平，2022 年僅為3.5%。
國內(nèi)針對IL-5靶點布局的管線較少，僅有GSK美泊利珠單抗、阿斯利康本瑞利珠單抗獲批上市。據(jù)Insight數(shù)據(jù)，美泊利珠單抗、本瑞利珠單抗2023年全球銷售額，分別為20.63億美元、15.53 億美元。
三生國健610（IL-5）進度國產(chǎn)最快，具有BIC潛力，上市后有望快速搶占市場。
據(jù)開源證券，IL-5國產(chǎn)廠家順位第二是恒瑞醫(yī)藥，HR-1703針對嗜酸性粒細胞哮喘于2022年8月進入II期臨床階段。三生國健610（IL-5）2024年1月達到II期主要臨床終點，2024年3月開啟III期臨床。II期臨床結(jié)果表明，針對嗜酸性粒細胞增高的哮喘受試者，610給藥4-8周后開始起效；隨著給藥時間的延長， 610在改善FEV1和降低ACQ評分方面的療效呈現(xiàn)出穩(wěn)定增長的趨勢，且有隨劑量增加的趨勢。非頭對頭臨床試驗結(jié)果表明，SSGJ-610療效整體優(yōu)于美泊利珠單抗、本瑞利珠單抗。
SSGJ-613（IL-Iβ）
目前認為痛風核心機制是MSU（單鈉尿酸鹽）激活NLRP3炎癥小體釋放IL-1β啟動炎癥反應(yīng)，靶向IL-1β療法有望成為新一代療法。10%的高尿酸血癥患者會進展為痛風，痛風典型首 發(fā)癥狀是急性炎癥性關(guān)節(jié)炎，數(shù)小時內(nèi)癥狀發(fā)展至高峰，疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受，治療需求迫切。
國內(nèi)針對痛風性關(guān)節(jié)炎布局的管線整體不擁擠，已上市藥物以激素類化藥產(chǎn)品為主，暫無生物制品獲批上市，國內(nèi)IL-1β在研管線較少。
三生國健613（IL-1β）療效優(yōu)異進度領(lǐng)先，憑借風濕科渠道優(yōu)勢，上市后有望快速搶占市場。
國內(nèi)尚無針對IL-1β的單抗獲批上市，長春高新金納單抗急性痛風性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥于2024年4月率先申報NDA，三生國健613預(yù)計今年內(nèi)完成急性痛風性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥臨床III期所有受試者入組。613具有全新的可變區(qū)序列，與目前海外上市的同靶點產(chǎn)品Canakinumab和Gevokizumab具有完全不同的結(jié)合表位。II 期臨床研究結(jié)果表明，613能夠有效改善急性痛風性關(guān)節(jié)炎疼痛和發(fā)作頻率，給藥6h后即開始起效，200mg組72h
VAS疼痛緩解與陽性對照得寶松組類似，且隨著時間延長200mg組疼痛改善持續(xù)下降更為顯著。613在預(yù)防痛風復(fù)發(fā)方面也顯著優(yōu)于陽性對照組，200mg與300mg組第12周新的痛風急性發(fā)作的受試比例分別為17.2%、14.4%，顯著低于陽性激素對照組51.6%。
憑借益賽普近20年銷售經(jīng)驗，三生國健在風濕免疫科已積累較多的渠道與資源，能夠為613未來商業(yè)化放量提供保障。
626（BDCA2）
三生國健在新一代自免重磅靶點上超前布局。
BDCA2單抗可抑制與紅斑狼瘡相關(guān)的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，是針對CLE（皮膚型紅斑狼瘡）和SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的潛力療法。
全球尚沒有BDCA2單抗上市。
三生國健626是具有BIC潛力的第二代靶向BDCA2單抗，國內(nèi)進度第一，擁有巨大市場空間。
BDCA2靶點開發(fā)難度高，全球在研藥物極少。三生國健626今年7月已遞交中美IND申請，中國IND申請已獲受理。渤健BIIB059進展最快，在兩項CLE和SLE臨床二期實驗中都達到了所有主要終點和次要終點，基本驗證成藥性，目前正在開展多個臨床III期實驗。
除這些外，大靶點上三生國健的IL-17A、IL-4R單抗臨床進度也居國內(nèi)第一梯隊。
自免的商業(yè)化邏輯一旦走通，將締造一個長期穩(wěn)定增長的內(nèi)需大市場。
國產(chǎn)自免龍頭準備好了。
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