藥物黑洞爆發(fā)前夜

       2024年，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）領(lǐng)域里程碑事件頻發(fā)。

       阿茲海默癥（AD）領(lǐng)域，侖卡奈單抗今年五月獲得FDA投票表決通過(guò)，正式進(jìn)入阿茲海默治療的廣大市場(chǎng)。帕金森領(lǐng)域，AAV療法正在嶄露頭角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管線AAV-GAD的II期臨床最新數(shù)據(jù)，贏得了投資者更加樂(lè)觀的預(yù)期。

       雖然目前國(guó)外和國(guó)內(nèi)在CNS的管線進(jìn)度看起來(lái)似乎有一定的差距，但并非沒(méi)有藥企在追趕。在腫瘤之外的領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)和國(guó)際之間技術(shù)差異的一步步縮小是大趨勢(shì)所在，CNS領(lǐng)域也不會(huì)例外。

       向阿茲海默宣戰(zhàn)

       AD的發(fā)病機(jī)制是學(xué)界爭(zhēng)論經(jīng)年的熱點(diǎn)，難點(diǎn)，這個(gè)點(diǎn)涉及到關(guān)于AD最關(guān)鍵的問(wèn)題：究竟要改變患者大腦中什么指標(biāo)，使其恢復(fù)正常，才能更加高效地改善患者的癥狀，甚至是根治患者的AD。

       （圖片來(lái)源：藥智網(wǎng)）

       如圖所示，上一個(gè)時(shí)代最主流的藥物研發(fā)方向是膽堿酯酶抑制劑，而其基于的AD發(fā)病機(jī)制的猜測(cè)是膽堿能假說(shuō)。乙酰膽堿是第一個(gè)被公認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在全身尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，對(duì)AD患者及認(rèn)知障礙患者尸檢發(fā)現(xiàn)大量從基底前腦投射到皮層的膽堿能神經(jīng)突觸丟失，乙酰膽堿等相關(guān)指標(biāo)異常，并且與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)，由此發(fā)展出了膽堿能假說(shuō)——AD是由于基底前腦對(duì)內(nèi)嗅皮層和海馬的膽堿能神經(jīng)支配過(guò)度丟失所導(dǎo)致的。

       從這個(gè)角度如果要成藥，那么可以通過(guò)增加乙酰膽堿的存量——即減少乙酰膽堿的分解，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶方式，就可以起到抑制AD發(fā)展的效果。

       要檢驗(yàn)AD這個(gè)適應(yīng)癥的市場(chǎng)份額，可以從回顧上一代藥物的銷(xiāo)售額來(lái)窺探一二。乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表藥物多奈哌齊由日本衛(wèi)材株式會(huì)社研發(fā)，1996年特批上市。其專(zhuān)利于2010年10月到期，專(zhuān)利到期這一年的總銷(xiāo)售額達(dá)到了33.16億美元?？梢詡?cè)面印證該市場(chǎng)的潛力。

       而進(jìn)入本世紀(jì)，β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)逐漸引領(lǐng)了AD機(jī)制發(fā)現(xiàn)的潮流。前者認(rèn)為是Aβ在大腦皮質(zhì)中的沉積導(dǎo)致了大腦功能的退變，后者認(rèn)為是Tau異常磷酸化脫落形成了神經(jīng)節(jié)沉積。兩種方式發(fā)展出了兩種對(duì)應(yīng)的單抗去清除對(duì)應(yīng)的物質(zhì)。而目前，Aβ方面已經(jīng)快一步開(kāi)花結(jié)果。

       衛(wèi)材的侖卡奈單抗（Lecanemab）有著改寫(xiě)AD治療格局的趨勢(shì)。其三期臨床——Clearity AD的結(jié)果于2022年發(fā)表于《新英格醫(yī)學(xué)雜志》。本次試驗(yàn)人數(shù)規(guī)模巨大，入組有1795名患者，1：1接受單抗和安慰劑治療，主要臨床終點(diǎn)為臨床癡呆評(píng)分總和量表。最終臨床結(jié)果上，接受治療18個(gè)月后，評(píng)估認(rèn)知和功能能力的評(píng)分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。

（圖片來(lái)源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）

       安全性上，主要關(guān)注的則是ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常）的發(fā)病率，包括水腫方面和出血方面。而在最終結(jié)果上，其中ARIA (ARIA-E和/或ARIA-H)在侖卡奈單抗中的總發(fā)病率為21.3%，安慰劑組為9.3%。處于可接受的范圍內(nèi)?；颊咚劳龇矫?，侖卡奈單抗組出現(xiàn)了6例死亡，安慰劑組出現(xiàn)了7例死亡。調(diào)查人員認(rèn)為單抗組死亡與所用藥物并無(wú)關(guān)系。

       有效的臨床結(jié)果和可接受的安全性使得該藥于2023年7月得到FDA完全批準(zhǔn)。

       禮來(lái)的多奈單抗（donanemab）則選擇了另一條路。這在文章《藥王踩了一腳剎車(chē)》中有過(guò)比較詳細(xì)的機(jī)制差異敘述：侖卡奈單抗主要作用的是Aβ的較小原纖維，而多奈單抗則主攻大腦中已有的Aβ斑塊，這導(dǎo)致多奈單抗直接對(duì)大斑塊打擊，容易波及正常組織。

       不過(guò)好在如今來(lái)看，大石頭已經(jīng)落地。三期臨床主要終點(diǎn)上，綜合阿爾茨海默病評(píng)定量表（IADRS）來(lái)看，多奈單抗組參與者的IADRS評(píng)分下降延緩了35%。在后來(lái)FDA的投票階段，已11：0的投票結(jié)果得到了全力支持，這也使得多奈單抗在今年7月由FDA正式獲批。

       兩種單抗正式獲批時(shí)間相差正好在一年左右，未來(lái)兩種單抗還要經(jīng)歷長(zhǎng)期的競(jìng)爭(zhēng)。但對(duì)阿茲海默患者來(lái)說(shuō)，總歸是受益的。

       新療法撕開(kāi)帕金森一道口

       AAV療法正在撕開(kāi)帕金森一道口，全新療法非常有特點(diǎn)，與傳統(tǒng)的多巴胺類(lèi)藥物正在形成鮮明代差。上周，MeiraGTx宣布其管線AAV-GAD的二期臨床頂線數(shù)據(jù)，股價(jià)迎來(lái)了大漲。

       目前，帕金森病的一線治療藥物為左旋多巴，但長(zhǎng)期用藥容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，主要表現(xiàn)是開(kāi)關(guān)現(xiàn)象。所謂開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，是患者在一天內(nèi)身體有“關(guān)”的時(shí)間段，也有“開(kāi)”的時(shí)間段，“關(guān)”主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)肢體僵直，運(yùn)動(dòng)不能，就像斷電一樣，比如在走路時(shí)突然邁不開(kāi)步子，腳上好像戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。“開(kāi)”時(shí)盡管未加用任何相關(guān)治療，而突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以自如活動(dòng)。

       雖然帕金森病也出了新一代的多巴胺類(lèi)藥物，但急需新型療法來(lái)治療長(zhǎng)期用藥后的患者，而新型療法的前提，是理論機(jī)制層面上的突破。

       隨著人們對(duì)帕金森病研究機(jī)制的深入，發(fā)現(xiàn)帕金森病的異常通路在于大腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致了GABA（γ-氨基丁酸）難以輸送到丘腦底核（STN），而GABA的減少使得基底神經(jīng)節(jié)輸出核不受控制的活化，這是導(dǎo)致帕金森運(yùn)動(dòng)性癥狀的主要原因。因此可以在GABA上下功夫。

       而AAV-GAD療法是一種基因療法，其通過(guò)AAV將谷氨酸脫羧酶（GAD）基因遞送至丘腦底核，以增加人腦中GABA的產(chǎn)生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通過(guò)基因療法增加丘腦底核的GAD表達(dá)，從而增進(jìn)GABA的含量。STN的GABA增加和谷氨酸分泌減少可以增進(jìn)丘腦的基底神經(jīng)節(jié)輸出核的抑制，從而使得皮質(zhì)活動(dòng)恢復(fù)和運(yùn)動(dòng)功能改善。

       而該藥的優(yōu)勢(shì)也在于注射的精準(zhǔn)性，使得在治療的同時(shí)不影響其他可能造成現(xiàn)有療法并發(fā)癥的大腦區(qū)域。

       （圖片來(lái)源：MeiraGTx官網(wǎng)）

       從臨床II期試驗(yàn)來(lái)看，14名受試者被隨機(jī)分為三組(高劑量n=5，低劑量n=5，和安慰劑n=4)，患者基線上，左旋多巴反應(yīng)史至少12個(gè)月，“關(guān)”的狀態(tài)下UPDRS第三部分大于25分。用藥劑量上，低劑量組和高劑量組的藥物劑量相差3倍。

       本次二期臨床試驗(yàn)主要結(jié)果是統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）第三部分的評(píng)分，第三部分主要是關(guān)于帕金森患者運(yùn)動(dòng)的部分。臨床試驗(yàn)結(jié)果上，高劑量組的UPDRS第3部分“關(guān)”狀態(tài)下的用藥評(píng)分較基線平均改善18分，得到了非常明顯的改善。

       由于需要做大腦的介入手術(shù)，因此患者安全性問(wèn)題備受關(guān)注，而本次并未發(fā)生任何的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，這是極其關(guān)鍵的點(diǎn)。

       目前來(lái)看，MeiraGTx在帕金森進(jìn)度上仍然處于非常領(lǐng)先的狀態(tài)，其已經(jīng)計(jì)劃開(kāi)展III期臨床，而拜耳的帕金森AAV療法半年前剛完成Ib期臨床，正準(zhǔn)備進(jìn)入II期臨床階段。

       該療法的II期數(shù)據(jù)確實(shí)起到了實(shí)實(shí)在在開(kāi)拓者的作用，是在多巴胺療法上的極其重要的突破，口子被撕開(kāi)了。

       國(guó)內(nèi)新療法概況

       CNS領(lǐng)域不是腫瘤領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有卷到和國(guó)際同步甚至一些領(lǐng)域超越國(guó)際領(lǐng)先水平的狀態(tài)，但好在這個(gè)時(shí)代已經(jīng)開(kāi)始緊鑼密鼓地追趕。

       Aβ單抗方面，以fast follow著稱(chēng)的一哥恒瑞自然少不了席位，其已經(jīng)開(kāi)始了Aβ單抗的臨床試驗(yàn)。2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上，其Aβ單抗SHR1707得到了一次亮相：恒瑞公布了期I期的一些結(jié)果和Ib期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從I期的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，中國(guó)的不良反應(yīng)均為輕度，澳大利亞的不良事件嚴(yán)重程度大部分為輕度。兩項(xiàng)研究中均無(wú)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。目前，安全性是得到了初步確認(rèn)的。

       接下來(lái)可以期待Ib期在藥效上初步數(shù)據(jù)的發(fā)布，主要看其次要終點(diǎn)：26周腦內(nèi)Aβ沉積較基線的變化。

       除了恒瑞之外，康諾亞的Aβ單抗——CM-383也進(jìn)入了臨床階段。

       帕金森病方面，今年4月，上海天澤云泰宣布其全資子公司上海泰昶生物技術(shù)有限公司的1類(lèi)新藥VGN-R09b獲得臨床默示許可，其主要治療原發(fā)性帕金森病。這是國(guó)內(nèi)首 個(gè)采用AAV遞送雙基因策略獲批臨床的療法。而今年10月，恒瑞子公司的AAV雙基因療法用于治療帕金森適應(yīng)癥也獲批臨床。

       雙基因療法從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，可以遞送兩種基因，也就是說(shuō)實(shí)現(xiàn)兩種蛋白酶機(jī)制改變的效果，如果設(shè)計(jì)得當(dāng)，可以打出漂亮的組合拳。而AAV雙基因療法現(xiàn)在全球也并沒(méi)有藥物進(jìn)入商業(yè)化，國(guó)內(nèi)雖然上一個(gè)開(kāi)拓的時(shí)代有所落后，但目前新一個(gè)時(shí)代正在奮力追趕。

       除了AD和帕金森之外，國(guó)內(nèi)公司在精神分裂領(lǐng)域也在一步步取得突破。

       一方面是再鼎醫(yī)藥的license in。KarXT在前些天獲批后，再鼎醫(yī)藥美股當(dāng)日漲超百分之十。

       另一方面，國(guó)內(nèi)一些biotech的新型藥物也值得重視，中澤制藥的ZZ6398是一款靶向D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四個(gè)受體的拮抗劑，其差異性?xún)?yōu)勢(shì)在于靶點(diǎn)之廣使得在精分適應(yīng)癥領(lǐng)域適用范圍將會(huì)大大拓寬，有潛力同時(shí)改善陽(yáng)性，陰性和認(rèn)知癥狀，全面治療精分。目前該藥處于II期臨床階段。

       國(guó)內(nèi)CNS領(lǐng)域的前景，現(xiàn)在來(lái)看是光明的。

       結(jié)語(yǔ)：

       CNS領(lǐng)域正成為前沿biotech和MNC的兵家必爭(zhēng)之地。今年該階段一個(gè)接一個(gè)里程碑的突破，也將會(huì)在接下來(lái)幾年的商業(yè)化的競(jìng)爭(zhēng)上體現(xiàn)的更加淋漓盡致。未來(lái)幾年里Aβ單抗的商業(yè)化碰撞和帕金森病新療法的臨床推進(jìn)，也會(huì)吸引更多人的眼球。